啟動臨床試驗！神葯（二甲雙胍）+神葯（PD

近幾年，癌症免疫療法的發展有目共睹，其中，以PD-1抗體為代表的免疫檢查點阻斷療法已經被批准用於治療數種癌症，包括黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎細胞癌、經典型霍奇金淋巴瘤、頭頸癌以及尿路上皮癌。那麼，當這一改變癌症治療的「黑科技」遇上「神葯」二甲雙胍，會擦出怎樣的火花呢？

神葯 + 神葯=？

近年來，有大量的證據表明，廣泛用於治療2型糖尿病的藥物二甲雙胍具有抗癌作用。目前，已有科學家開始研究將這款「神葯」應用到癌症免疫療法中。

今年1月，發表在Cancer Immunology Research雜誌上題為「Efficacy of PD-1 Blockade Is Potentiated by Metformin-Induced Reduction of Tumor Hypoxia」的研究中，來自匹茲堡大學的科學家們發現，二甲雙胍能夠改善免疫療法。用二甲雙胍治療小鼠腫瘤模型能夠導致PD-1阻斷介導的免疫療法響應增強。

該研究發現，不同的腫瘤細胞系消耗氧氣以及產生缺氧環境的能力各有不同；其中，腫瘤的缺氧環境與它們對檢查點阻斷療法的敏感性相關。體內和體外研究證實，二甲雙胍能夠抑制腫瘤細胞的氧氣消耗，降低瘤內缺氧。雖然二甲雙胍單獨用藥對高度侵襲性的腫瘤幾乎沒有治療益處，但聯合二甲雙胍與PD-1阻斷療法能夠改善瘤內T細胞功能以及腫瘤殺傷。

總結來說，該研究表明，腫瘤缺氧是阻礙免疫療法的一大障礙，重塑缺氧的腫瘤微環境具有使患者從對免疫療法耐受轉變為能夠從免疫療法獲得臨床益處的潛能。同時，研究證實，二甲雙胍能夠通過降低腫瘤缺氧增強PD-1阻斷療法的療效。

二甲雙胍可調節抗腫瘤免疫力

除調節缺氧微環境外，2016年2月發表在PNAS雜誌上題為「Immune-mediated antitumor effect by type 2 diabetes drug, metformin」的研究證實，二甲雙胍還可通過其它途徑影響癌症免疫療法。該研究發現，二甲雙胍能夠通過使耗竭CD8+ T淋巴細胞恢復活力調節抗腫瘤免疫力。

表達在腫瘤浸潤CD8 + T淋巴細胞（tumor infiltrating CD8+T lymphocyte，CD8TIL）上的免疫檢查點分子（如PD-1、CTLA-4）與表達在癌細胞上的配體互相作用能夠抑制CD8TIL的抗癌作用。這一現象被稱為免疫耗竭（immune-exhaustion）。這一研究發現，CD8TIL 是二甲雙胍的一個靶標。免疫耗竭的CD8TIL具有多種細胞因子產生減少的特點，如IL-2、TNF-α 和IFN-γ；隨後會經歷細胞凋亡，而二甲雙胍具有阻斷腫瘤組織內免疫耗竭的功能。

圖：Metformin treated mice showed significant inhibition of tumor growth.

具體來說，在6種不同的腫瘤模型中，服用二甲雙胍的小鼠表現出了顯著的腫瘤生長抑制；同時，CD8TIL能夠抵抗細胞凋亡，而且開始產生多種細胞因子。這些小鼠二甲雙胍的血液濃度與每日服用二甲雙胍的2型糖尿病患者的血液濃度幾乎相當。因此，作者們認為，聯合二甲雙胍與其它免疫療法治療癌症患者有望顯著改善療效，對患者疾病預後產生益處。

臨床試驗：二甲雙胍+ nivolumab

這些動物模型研究成果表明，二甲雙胍有望幫助改善免疫療法的應用。當然，「神葯」的聯合究竟能否用於癌症治療，只有臨床試驗才能給出答案。小編從ClinicalTrials.gov網站了解到，日前，美國西北大學聯合製藥巨頭BMS以及NCI已經發起了一項臨床試驗，聯合PD-1抗體nivolumab與鹽酸二甲雙胍（Metformin Hydrochloride）治療手術無法切除的III-IV期非小細胞肺癌患者。

該研究的目的是探究nivolumab聯合二甲雙胍治療晚期非小細胞肺癌患者的療效和安全性。BMS公司的nivolumab已被批准用於前文中介紹的多種癌症類型。該試驗的發起者們相信，二甲雙胍具有免疫調節屬性，意味著它有望使癌症免疫療法更好地發揮作用。

參考資料：

Metformin confers anti-tumor immunity by reactivating exhausted CD8T lymphocytes

Delgoffe lab shows in Cancer Immunology Research that the type II diabetes drug metformin improves immunotherapy

Nivolumab and Metformin Hydrochloride in Treating Patients With Stage III-IV Non-small Cell Lung Cancer That Cannot Be Removed by Surgery