Science子刊封面故事：「重編程」皮膚細胞，使其成為治療腦瘤的利器

07-22

2 小時前來源：生物探索分享：導讀 2月1日，Science子刊《Science Translational Medicine》封面刊出一篇最新研究成果，揭示了一種治療腦瘤的創新療法：科學家們以患者皮膚細胞為原材料，通過「細胞重編程」技術在短短4天內就可以獲得神經幹細胞，再藉助基因工程技術對幹細胞進行改組，使其具備消滅癌細胞的能力。他們已經證實，該治療方法能夠大大延長膠質母細胞瘤小鼠的中位生存期！

2月1日，Science子刊《Science Translational Medicine》封面刊出一篇最新研究成果，揭示了一種治療腦瘤的創新療法：科學家們以患者皮膚細胞為原材料，通過「細胞重編程」技術在短短4天內就可以獲得神經幹細胞，再藉助基因工程技術對幹細胞進行改組，使其具備消滅癌細胞的能力。他們已經證實，該治療方法能夠大大延長膠質母細胞瘤小鼠的中位生存期！神經幹細胞：治療腦瘤的理想武器神經幹細胞（Neural stem cells，NSCs）屬於專能幹細胞，具有自我更新、分裂的潛能，能夠分化成構成神經組織的各類細胞。健康的神經幹細胞能夠深入「敵軍」，它們會被腫瘤細胞釋放的化學信號吸引，並遷移至癌變部位，所以一直被科學家們認為是治療腦瘤的理想武器。但是，這一類能夠搜索、追蹤腫瘤組織的幹細胞卻不易從患者大腦中獲得，如果轉向用捐贈的異體幹細胞，又存在發生免疫排斥及其他併發症的風險。如何找到突破點呢？來自於北卡羅來納大學的科學團隊想出一個更安全的良策：以患者的皮膚細胞為原材料，藉助「細胞重編程」技術獲取神經幹細胞。更重要的是，研究團隊對誘導性神經幹細胞進行基因工程改造，使其在追蹤癌細胞的同時具備消滅它們的能力。細胞重編程：僅4天就可以完成這一創新性治療策略的關鍵是「皮膚細胞重編程」。這一技術得益於山中伸彌團隊的研究成果。2006年，山中伸彌帶領研究團隊用病毒載體將24個基因轉入成年老鼠的皮膚細胞中使其重編程並獲得一簇類似於胚胎幹細胞（ESCs）的新型細胞，由此打開了誘導性多能幹細胞的研究大門。我們都知道，最終經過反覆篩選，山中伸彌團隊將轉錄因子縮減至4個：Oct3/4、 Sox2、 Klf4和c-Myc。現在，北卡羅來納大學助理教授Shawn Hingtgen博士帶領團隊完成了新的突破。他們僅僅只用了一種轉錄因子Sox2，並在4天時間內就完成了從皮膚細胞到神經幹細胞的重編程過程。這種從一種細胞類型轉變成另一種分化細胞類型的現象被稱為轉分化（transdifferentiation）。研究人員強調，這種4天的轉分化速度很必要，因為我們需要快速獲得足夠多的誘導性神經幹細胞（iNSCs），以便治療患有膠質母細胞瘤的患者。Hingtgen博士表示：「過去，從皮膚細胞到幹細胞的轉化過程需要耗費數周時間。但是腦瘤患者並沒有足夠多的時間允許我們慢慢進行。現在，我們的技術能夠快速、簡易獲得幹細胞，這大大提高了治療腦瘤的成功率和有效性。」改造後的神經幹細胞：治療膠質母細胞瘤！膠質母細胞瘤是一種常見的惡性腦瘤，中位生存期不超過18個月，患者確診後能夠存活2年的機會只有30%。30年以來，治療膠質母細胞瘤的常規方法一直是手術、放化療。這種治療手段存在複發的高風險，且腫瘤組織會逐漸感染周圍健康的腦組織。抗癌藥物無法達到這些細小部位，且外科醫生無法看到它們，所以傳統的治療手段很難徹底清除癌變組織。Hingtgen團隊對重編程獲得的神經幹細胞進行改造，使其在靶向癌細胞的同時，具備消滅它們的能力。研究團隊從患者身上採集成纖維細胞（負責生成膠原蛋白和結締組織的皮膚細胞），經過重編程獲得能夠靶向腫瘤的誘導性神經幹細胞（h-iNSCTE），並改造它們使其能夠表達光學報告因子和不同的治療基因產物。一系列研究表明，改造後的誘導性神經幹細胞能夠迅速遷移至膠質母細胞瘤組織，並滲入其中。研究團隊證實，表達一種抗腫瘤藥物——腫瘤壞死因子α相關凋亡誘導配體（TRAIL）的誘導性神經幹細胞能夠減少膠質母細胞瘤的體積（150倍），且中位生存期從22天能夠延長至49天。此外，表達胸苷激酶的誘導性神經幹細胞（h-iNSCTE–TK）能夠有效減少膠質母細胞瘤的大小（20倍），且將中位生存期從32天延長至62天。研究人員相信，這一利用誘導性神經幹細胞治療腦瘤的創新之舉將為腦瘤患者帶來新的希望。參考資料：Brain Cancer Treatment Puts Skin in the Game參考文獻

Tumor-homing cytotoxic human induced neural stem cells for cancer therapy文獻檢索：DOI: 10.1126/scitranslmed.aah6510Engineered neural stem cells (NSCs) are a promising approach to treating glioblastoma (GBM). The ideal NSC drug carrier for clinical use should be easily isolated and autologous to avoid immune rejection. We transdifferentiated (TD) human fibroblasts into tumor-homing early-stage induced NSCs (h-iNSCTE), engineered them to express optical reporters and different therapeutic gene products, and assessed the tumor-homing migration and therapeutic efficacy of cytotoxic h-iNSCTE in patient-derived GBM models of surgical and nonsurgical disease. Molecular and functional analysis revealed that our single-factor SOX2 TD strategy converted human skin fibroblasts into h-iNSCTE that were nestin+ and expressed pathways associated with tumor-homing migration in 4 days. Time-lapse motion analysis showed that h-iNSCTE rapidly migrated to human GBM cells and penetrated human GBM spheroids, a process inhibited by blockade of CXCR4. Serial imaging showed that h-iNSCTE delivery of the proapoptotic agent tumor necrosis factor–α–related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) reduced the size of solid human GBM xenografts 250-fold in 3 weeks and prolonged median survival from 22 to 49 days. Additionally, h-iNSCTE thymidine kinase/ganciclovir enzyme/prodrug therapy (h-iNSCTE–TK) reduced the size of patient-derived GBM xenografts 20-fold and extended survival from 32 to 62 days. Mimicking clinical NSC therapy, h-iNSCTE–TK therapy delivered into the postoperative surgical resection cavity delayed the regrowth of residual GBMs threefold and prolonged survival from 46 to 60 days. These results suggest that TD of human skin into h-iNSCTE is a platform for creating tumor-homing cytotoxic cell therapies for cancer, where the potential to avoid carrier rejection could maximize treatment durability in human trials.神經幹細胞皮膚腦瘤細胞重編程