胰高血糖素樣肽-1 受體激動劑研究進展

2015年國際糖尿病聯盟（IDF）估計全球20～79歲成人2型糖尿病患者例數達到了令人震驚的4.15億，我國2型糖尿病患者例數已達1.1億，居世界首位。在糖尿病治療的探索過程中，UKPDS、DCCT、STENO-2等大型研究均給予我們如下啟示：強化降糖可長期控制患者血糖水平，降低患者大血管、微血管併發症和糖尿病相關終點事件的發生風險。然而，現實情況卻不容樂觀，研究顯示目前我國糖尿病患者血糖達標率尚不足45%。因此，採用更合理的治療方案實現患者血糖達標十分必要。目前，我國已上市的降糖藥物種類約有10種，其中包括新型降糖藥物二肽基肽酶-4（DPP-4）抑製劑、胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑、鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2（SGLT2）抑製劑等。隨著GLP-1受體激動劑的臨床應用不斷增加，其循證醫學證據也日益充分。本文就此類藥物的研發現狀、作用機制、療效以及其他相關內容進行綜述，以期為其臨床應用帶來啟示和幫助。

20世紀60年代，Elrick等發現口服葡萄糖對胰島素分泌的促進作用明顯高於靜脈注射，這種額外效應被稱為「腸促胰素效應」。1986～1987年，Drueker和Orskov等分別在對哺乳動物胰高糖素原基因的克隆和序列測定過程中發現了可以刺激胰島素釋放的腸促胰素——GLP-1。GLP-1受體激動劑通過模擬天然GLP-1激活GLP-1受體而發揮作用，且不易被DPP-4快速降解，延長了半衰期，增加了活性GLP-1在體內的濃度。

目前，在國外上市的GLP-1受體激動劑包括艾塞那肽、利西拉來、利拉魯肽、阿必魯肽和杜拉魯肽等。他司魯肽是具有特殊分子結構的GLP-1受體激動劑，曾被認為具有更好的穩定性和更長的藥效作用時間，降低糖化血紅蛋白（HbA1c）作用強。但2010年9月，由於該葯出現較多的胃腸道不良反應和超敏反應，故於2011年2月終止研發。IDegLira、Semaglutide、ITCA650和LAEx4等GLP-1受體激動劑目前正處於Ⅲ期臨床試驗中，還有數十種該類藥物處於研發階段。在我國上市的GLP-1受體激動劑包括艾塞那肽（每日注射2次）和利拉魯肽（每日注射1次）。

2.1　葡萄糖依賴性促胰島素分泌　GLP-1受體激動劑與胰腺β細胞的GLP-1受體結合後，可使葡萄糖依賴性地刺激胰島素分泌，還可在翻譯水平使葡萄糖誘導的胰島素生物合成增加，從而維持β細胞胰島素的儲存和分泌能力。

2.2　減少內源性葡萄糖生成　GLP-1受體激動劑可減少內源性葡萄糖生成。一種可能的機制是GLP-1對細胞的直接作用，在不同血糖濃度下使α細胞對葡萄糖更敏感，同時減少胰高血糖素釋放。由於胰高血糖素可刺激肝糖原生成，而減少胰高血糖素釋放可減少肝糖原生成，從而降低胰島素的需求量並改善遠期血糖控制。此外，GLP-1受體激動劑可通過與中樞神經系統GLP-1受體結合調節外周葡萄糖代謝。

2.3　調節食物攝入量和能量消耗　動物實驗結果顯示，GLP-1受體激動劑可作用於中樞神經系統GLP-1受體，進而減少食物攝入，並通過促進灰色脂肪組織的生熱作用和白色脂肪組織分解增加能量消耗。一項為期1年的研究發現，在使用GLP-1受體激動劑治療的糖尿病患者中可觀察到能量消耗的增加。然而，近期動物實驗數據顯示，在GLP-1受體激動劑的長期治療中，這些作用機制可能不會對體重的降低具有顯著作用。

2.4　延遲胃排空　GLP-1受體激動劑抑制五肽促胃液素、胃排空和進餐刺激的胃酸分泌。這種抑制作用均通過作用於迷走神經以及中樞神經系統和（或）迷走神經傳入纖維上的GLP-1受體延遲感覺信息傳入腦幹實現的。延遲胃排空可降低葡萄糖吸收速度及餐後血糖水平。與長效GLP-1受體激動劑相比，速效GLP-1受體激動劑的胃排空作用更強，因此可更好地降低餐後血糖水平。鑒於此類藥物的胃排空作用，胃瀦留患者應慎用。

雖然GLP-1受體激動劑均具有內源性GLP-1活性，但不同激動劑的葯代動力學存在異質性。艾塞那肽和利西拉來屬於短效GLP-1受體激動劑，最初由希拉毒蜥的唾液中分離而來。另一類利拉魯肽、阿必魯肽和杜拉魯肽等屬於長效人GLP-1受體激動劑，通過對人GLP-1分子結構局部修飾加工而成；艾塞那肽也有長效製劑，每周注射1次。

短效GLP-1受體激動劑具有相對較短的半衰期，可保持GLP-1活性約6小時，具有強效的降低餐後血糖水平的作用，而降低空腹血糖水平和促進空腹胰島素分泌的能力較弱，主要因其夜間藥物濃度下降所致。艾塞那肽血葯濃度可維持4～6小時，終末半衰期為2.4小時；利西拉來在使用後1～2小時達到峰值濃度，半衰期為2～4小時。2012年1月27日，美國Amylin公司宣布其研發的長效艾塞那肽緩釋劑型——Bydureon只需1周注射1次，已被美國食品藥品監督管理局（FDA）批准用於臨床。

長效GLP-1受體激動劑具有持續的、超生理的GLP-1受體激活作用。這種持續作用在帶來更好的空腹血糖控制水平的同時，能夠維持餐後血糖水平的降低效應，更好地降低HbA1c水平，但長效GLP-1受體激動劑對餐後血糖的降低幅度較短效GLP-1受體激動劑小。此外，與短效GLP-1受體激動劑相比，長效GLP-1受體激動劑對胃動力影響較小，尤其是長期治療時。利拉魯肽生物半衰期達11～15小時，皮下注射後12小時血漿濃度達到高峰，可維持40～50小時。阿必魯肽達峰時間為3～5天，在人體內的平均生物半衰期可達5天。杜拉魯肽注射後12～72小時達到峰值濃度，平均生物半衰期約為4天。

GLP-1受體激動劑可長期有效地降低HbA1c水平。單葯研究結果顯示，與安慰劑比較，GLP-1受體激動劑可使HbA1c水平降低0.5%～1.0%。Tanaka等進行的為期24周的臨床試驗發現，利拉魯肽治療組患者的HbA1c水平降低效果非劣效於二甲雙胍治療組（-0.95%︰-0.80%），同時利拉魯肽治療組患者的HbA1c水平下降速度更快。LEAD-3研究中，對於新診斷的2型糖尿病患者，利拉魯肽單葯治療較格列美脲可更有效地控制血糖水平；治療52周後，格列美脲組、利拉魯肽1.2 mg組和利拉魯肽1.8 mg組患者HbA1c水平分別降低0.51%、0.84%（P＝0.0014）和1.14%（P＜0.0001）。在一項為期24周的雙盲、安慰劑對照研究中，將生活方式控制不佳的2型糖尿病患者分為三組，分別給予艾塞那肽10 μg、艾塞那肽5 μg和安慰劑治療。研究結束時，三組患者HbA1c水平較基線變化值分別為（-0.9±0.1）%、（-0.7±0.1）%和（+0.2±0.1）%（P＜0.001）。在為期5年的DURATION-1研究中，既往使用每日2次艾塞那肽10 μg治療的患者改用每周1次艾塞那肽2 mg治療後，HbA1c水平較基線持續顯著下降（-1.6%︰-1.9%），43.9%的患者HbA1c＜7.0%，空腹血糖水平也顯著降低1.6 mmol/L。

在聯合治療研究中，與安慰劑比較，GLP-1受體激動劑聯合二甲雙胍、磺脲類藥物和噻唑烷二酮類藥物分別使HbA1c水平降低0.5%～1.1%、0.6%～1.4%和0.8%～1.1%。Pratley等頭對頭比較了二甲雙胍治療不佳的2型糖尿病患者加用利拉魯肽1.2 mg或1.8 mg與DPP-4抑製劑（西格列汀）的療效和安全性。治療52周後結果顯示，利拉魯肽治療組患者HbA1c＜7.0%的達標率顯著高於西格列汀治療組。一項為期52周的開放標籤、平行分組臨床試驗納入了既往使用其他口服降糖藥物（格列奈類藥物、二甲雙胍、α-糖苷酶抑製劑或噻唑烷二酮類藥物）治療血糖水平控制不佳的患者，分別接受利拉魯肽聯合治療或其他降糖藥物聯合治療。研究結果顯示，利拉魯肽組患者HbA1c水平和空腹血糖水平較對照組均顯著降低（P＝0.0026，P＝0.0458）。在LEAD-1研究中，2型糖尿病患者分別使用利拉魯肽、羅格列酮或安慰劑聯合格列美脲治療，治療26周後結果顯示，利拉魯肽組患者HbA1c、空腹血糖和餐後血糖水平降低幅度均顯著優於羅格列酮組及安慰劑組。在LEAD-2研究中，患者在使用二甲雙胍治療的基礎上聯合利拉魯肽、格列美脲或安慰劑治療，治療26周後利拉魯肽組患者HbA1c、空腹血糖和餐後血糖水平較安慰劑組均顯著降低，與格列美脲組相當。繼續治療2年後，雖然利拉魯肽組患者HbA1c水平與格列美脲組比較無顯著差異，但HbA1c達標患者更多。LEAD-5研究中2型糖尿病患者在應用二甲雙胍和格列美脲的基礎上分別加用利拉魯肽、安慰劑或甘精胰島素治療，結果顯示，利拉魯肽組患者HbA1c水平較甘精胰島素組顯著降低（1.3%︰1.9%，P＝0.0015），同時利拉魯肽組患者HbA1c達標率更高（利拉魯肽組：HbA1c＜7.0%者為52%，HbA1c＜6.5%者為36%；甘精胰島素組：HbA1c＜7.0%者為44%，HbA1c＜6.5%者為23%）。一項在5個國家59個中心進行的為期30周的研究結果顯示，與安慰劑聯合基礎胰島素組比較，每日2次艾塞那肽10 μg聯合基礎胰島素治療可顯著降低患者HbA1c水平（-1.74%︰-1.04%，P＜0.001），減少胰島素用量的同時不增加低血糖發生風險。

GLP-1受體激動劑的一般不良反應包括胃腸道反應和低血糖反應。胃腸道反應是GLP-1受體激動劑最常見的不良反應，包括噁心、嘔吐、便秘、腹瀉等，多為輕、中度。胃腸道不良反應與劑量存在量-效關係，噁心、嘔吐發生率及嚴重程度隨治療的繼續和時間的推移逐漸下降。GLP-1受體激動劑首次使用時可採取低劑量起始、逐漸增加劑量的方式。對於胃腸道反應嚴重的患者，建議暫時減量或暫緩用藥。建議餐前使用艾塞那肽，如漏服，應於下一餐前再恢復用藥。GLP-1促胰島素分泌和抑制胰高血糖素分泌呈血糖依賴性，當血糖水平低於4～5 mmol/L時，GLP-1的上述兩種作用均受到抑制，因使用GLP-1受體激動劑很少發生低血糖反應。老年患者應用GLP-1受體激動劑或與磺脲類藥物聯合用藥時，應注意監測血糖水平，並及時調整用藥方案。

GLP-1受體激動劑的特殊不良反應包括胰腺炎、甲狀腺髓樣癌、腎功能損害及皮疹等。有少數使用艾塞那肽和利拉魯肽引起急性胰腺炎病例的報道，應在用藥前告知患者急性胰腺炎的特徵性癥狀；如懷疑發生了胰腺炎，應立即停用。艾塞那肽罕見有腎功能改變的報道，不推薦艾塞那肽用於終末期腎病或嚴重腎功能不全（肌酐清除率＜30 ml/min）患者；利拉魯肽使用經驗有限，不推薦將利拉魯肽用於終末期腎病患者。利拉魯肽不得用於有甲狀腺髓樣癌既往史或家族史的患者以及2型多發性內分泌腫瘤綜合征患者。此外，GLP-1受體激動劑禁用於對該類產品活性成分或任何其他輔料過敏者。

6.1　對體重的影響　GLP-1受體激動劑可通過延遲胃排空及抑制食慾等作用，使肥胖及超重患者體重減輕。研究顯示，除阿必魯肽外，GLP-1受體激動劑可使糖尿病患者的體重在半年內減輕1～3 kg。一項為期6個月的安慰劑對照臨床研究結果顯示，艾塞那肽治療較安慰劑治療可顯著降低健康或伴糖耐量異常的肥胖患者體重[（5.1±0.5）kg︰（1.6±0.5）kg]。LEAD系列研究表明，無論單葯或聯合用藥，利拉魯肽1.8 mg均可顯著降低患者體重；LEAD-2研究中，1/4的患者平均體重減輕達7.7 kg。一項為期3年的真實世界研究中，經利拉魯肽治療的糖尿病患者體重較基線顯著降低[（-3.9±0.8）kg，P＜0.0001]。在一項納入體質指數（BMI）為30～40 kg/m2肥胖患者的研究中，每日2.4/3.0 mg利拉魯肽的減重效果顯著優於奧利司他和安慰劑（6.3/7.2 kg︰4.1 kg︰2.8 kg），其中使用利拉魯肽3.0 mg/d的患者治療2年後體重減輕達10.3 kg。2015年12月23日，FDA批准降糖藥物利拉魯肽（商品名：Saxenda?）作為長期減肥藥物上市。

6.2　對脂肪肝的影響　GLP-1受體激動劑可通過抑制食慾、降低體重、直接或間接地改善胰島素抵抗而改善脂肪肝。一篇文獻對一項隨機對照臨床試驗和一項動物實驗結果進行了綜合分析，結果顯示，艾塞那肽可降低2型糖尿病患者和飲食誘導的肥胖大鼠的成纖維細胞生長因子21水平，減少肝臟脂肪，同時增加肝臟單磷酸腺苷活化蛋白激酶和乙醯輔酶A羧化酶（肝內改善成纖維細胞生長因子21抵抗的可能信號分子）的磷酸化。同時，一項納入82例非酒精性脂肪性肝病合併2型糖尿病患者的臨床對照研究結果顯示，利拉魯肽可改善患者肝臟炎癥狀態，逆轉肝臟纖維化。

6.3　對心血管的影響　多項實驗室研究證實了GLP-1受體激動劑具有降低血壓、改善血脂、改善內皮細胞功能及心肌功能等心血管獲益作用。一項研究發現，心肌梗死患者使用GLP-1受體激動劑持續治療72小時可改善左心室功能、降低住院率和病死率，且獨立於心肌梗死部位或糖尿病病史。L?nborg等研究發現，對於ST段抬高型心肌梗死行經皮冠狀動脈介入治療的患者，GLP-1受體激動劑靜脈低劑量滴注可提高其心肌細胞存活率，同時減少梗死面積。目前，EXSCEL、REWIND、LEADER、ELIXA等多項驗證GLP-1受體激動劑對心血管影響的大型臨床研究正在進行中。

6.4　其他作用　研究顯示，GLP-1受體激動劑還具有如下作用：改善多囊卵巢綜合征患者月經周期、排卵率、雄激素指數、胰島素敏感性、減輕體重、減少腹部脂肪；改善帕金森患者認知功能，延緩疾病進展；改善銀屑病糖尿病患者的銀屑病癥狀等。

GLP-1受體激動劑是一種可有效治療2型糖尿病的藥物，且具有多種其他降糖藥物不具有的治療優勢，包括減輕體重、低血糖發生風險小等。同時，此類藥物還具有潛在的心血管獲益作用，包括降低血壓、血脂和體重等，具有改善脂肪肝和多囊卵巢綜合征癥狀等作用。上述獲益的臨床關聯尚需進一步研究予以明確。此類藥物上市時間較短，其長期的臨床安全性尚需進一步研究，以期為患者和臨床醫師選擇治療藥物提供更加清晰和明確的證據和建議。