華裔學者Science發里程碑成果：第7，8種DNA鹼基

華裔學者Science發里程碑成果：第7，8種DNA鹼基

【字體： 大中小 】 www.ebiotrade.com時間：2011年07月26日來源：生物通

摘要：

　　來自北卡羅來納州大學教堂山分校生物化學與生物物理學系，霍華德休斯醫學研究院等處的研究人員在人體胚胎幹細胞和實驗老鼠器官染色體組中發現了兩種新型的DNA鹼基：5fC（5-胞嘧啶甲醯）和5caC（5-胞嘧啶羧基），改變了原有認為DNA鹼基只有4種（近期增加至6種）的觀點，這對於幹細胞和癌症的研究具有重要意義。這一研究成果公布在Science雜誌上。

生物通報道：來自北卡羅來納州大學教堂山分校生物化學與生物物理學系，霍華德休斯醫學研究院等處的研究人員在人體胚胎幹細胞和實驗老鼠器官染色體組中發現了兩種新型的DNA鹼基：5fC（5-胞嘧啶甲醯）和5caC（5-胞嘧啶羧基），改變了原有認為DNA鹼基只有4種（近期增加至6種）的觀點，這對於幹細胞和癌症的研究具有重要意義。這一研究成果公布在Science雜誌上。

文章的通訊作者是北卡羅來納大學醫學院生物化學和生物物理學教授張毅教授，這位華人科學家曾入選2008年Science Watch選出的高影響力論文的數量最多的研究人員，他是分子生物學和遺傳學領域高影響力論文的數量最多前十位頂級科學家之一，發表了多篇Nature，Science，Cell等頂級雜誌文章，是一位高產高效的科學家。

DNA鹼基組成是各種生物一個穩定的特徵，這種組成不受年(菌)齡以及突變因素以外的外界條件的影響，即使個別基因突變，鹼基組成也不會發生明顯變化。一般認為DNA分子含有四種鹼基：腺嘌呤(A)、鳥嘌呤(G)、胞嘧啶(C)和胸腺嘧啶(T)，這也是我們教科書中提及。近幾年，有人將表觀遺傳學修飾——5-胞嘧啶甲基稱為第5種鹼基，5-羥甲基胞嘧啶（5-hmC）稱為第6中鹼基。

在這篇文章中，研究人員發現了第7種，和第8種DNA鹼基：5-胞嘧啶甲醯（5-formylcytosine），5-胞嘧啶羧基（5-carboxylcytosine）。這兩種鹼基實際上都是由胞嘧啶經由張毅教授研究組一直研究的關鍵蛋白：Tet蛋白修飾後形成。

Tet蛋白是重新編程已經分化的細胞的一種重要功能蛋白，人類和小鼠都擁有Tet蛋白，研究發現這種蛋白在DNA脫甲基過程和幹細胞重新編程方面起關鍵作用。張毅教授研究組近年來都在進行這一蛋白的研究工作，他們曾在去年發現Tet蛋白在幹細胞自我更新功能中的重要作用，今年還發現這一蛋白能促進幹細胞中與多能性相關的因子的轉錄，以及參與Polycomb靶向的發育調控因子的抑制。

據報道，在去年的研究中，研究人員發現在一個4步反應的第一步中，Tet蛋白能將第5種鹼基轉變為第6種鹼基，但他們沒有再接再厲，繼續進行該實驗，導致他們未能發現第7種、第8種鹼基。在最新的研究中，研究人員重新設計了實驗並探測到了最新的兩種DNA鹼基，並在人體胚胎幹細胞和實驗老鼠器官染色體組的DNA中發現了它們的蹤跡。 這兩種新鹼基代表了DNA脫甲基過程中的一個中間狀態。通過去甲基化或重新激活DNA甲基化所沉默的腫瘤抑制基因，它們可能為幹細胞重新編程和癌症研究提供非常重要的信息。這一成果也說明科學家們可以利用DNA甲基化，重新激活已被沉默的腫瘤抑制基因。

（生物通：萬紋）

原文摘要：

Tet Proteins Can Convert 5-Methylcytosine to 5-Formylcytosine and 5-Carboxylcytosine5-methylcytosine (5mC) in DNA plays an important role in gene expression, genomic imprinting, and suppression of transposable elements. 5mC can be converted to 5-hydroxymethylcytosine (5hmC) by the Tet proteins. Here, we show that, in addition to 5hmC, the Tet proteins can generate 5-formylcytosine (5fC) and 5-carboxylcytosine (5caC) from 5mC in an enzymatic activity–dependent manner. Furthermore, we reveal the presence of 5fC and 5caC in genomic DNA of mouse ES cells and mouse organs. The genomic content of 5hmC, 5fC, and 5caC can be increased or reduced through overexpression or depletion of Tet proteins. Thus, we identify two previously unknown cytosine derivatives in genomic DNA as the products of Tet proteins. Our study raises the possibility that DNA demethylation may occur through Tet-catalyzed oxidation followed by decarboxylation.

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