尋常痤瘡治療與護理指南
WorkGroup: Andrea L. Zaenglein, MD (Co-Chair),a Arun L. Pathy, MD (Co-Chair),bBethanee J. Schlosser, MD, PhD,c Ali Alikhan, MD,d Hilary E. Baldwin, MD,eDiane S. Berson, MD,f,gWhitney P. Bowe, MD,e Emmy M. Graber, MD,h,i Julie C. Harper, MD,j Sewon Kang,MD,kJonette E. Keri, MD, PhD,l,m James J. Leyden, MD,n Rachel V. Reynolds, MD,o,pNanette B. Silverberg, MD,q,rLinda F. Stein Gold, MD,s Megha M. Tollefson, MD,t Jonathan S. Weiss, MD,uNancy C. Dolan, MD,cAndrew A. Sagan, MD,v Mackenzie Stern,c Kevin M. Boyer, MPH,w and Reva Bhushan,MA, PhDwHershey and Philadelphia, Pennsylvania; Centennial, Colorado; Chicago andSchaumburg, Illinois;Cincinnati, Ohio; New York, New York; Boston, Massachusetts; Birmingham,Alabama; Baltimore,Maryland; Miami, Florida; Detroit, Michigan; Rochester, Minnesota; and Atlanta,Georgia
痤瘡是皮膚科醫生和其他醫護人員最常治療的疾病之一。痤瘡最常累及青少年，在成人也不少見，亦可見於兒童。這個依據循證醫學制定的指南討論了在痤瘡治療過程中遇到的一些重要的臨床問題，綜述了痤瘡分級及其局部和系統治療方面的問題。文中「使用建議」根據現有證據而提供。（JAm Acad Dermatol 2016;74:945-73.）
關鍵詞：痤瘡；痤瘡治療；尋常痤瘡；阿莫西林；抗雄激素物質；阿奇黴素；過氧化苯甲醯；克林黴素；避孕藥；飲食與痤瘡；多西環素；紅霉素；痤瘡分級與分類；指南；激素治療；異維A酸；光療；微生物學和內分泌檢測；口服糖皮質激素；痤瘡丙酸桿菌；維A酸類；水楊酸；螺內酯；系統治療；四環素類；外用抗生素；甲氧苄啶
免責聲明
不能保證所有情況遵照此指南均能治療成功。此外，這些準則不應被理解為護理「標準」，或被視為涵蓋了所有合理的護理，也不能視為排除了其他合理的、可獲得相同療效的護理方法。任何特定治療或技術的適用性需由醫師和患者做出判斷，且判斷應基於患者個體情況、已知的痤瘡變異和生物學表現等各種因素。此指南體現了指南編製時可獲得的最優證據，未來的研究結果可能修訂本指南中的建議，以便與時俱進。
範圍
此指南主要討論青少年和成年尋常痤瘡（acnevulgaris，AV）患者的治療。本文將討論痤瘡的各種治療方法，包括局部治療、系統治療和物理治療，後者包括激光和光動力療法。此外亦綜述了痤瘡的分級/分類系統、微生物學和內分泌檢測、輔助/替代治療及飲食的作用。本指南不涉及痤瘡後遺症（如瘢痕形成或炎症後色素異常）的治療。
方法
本指南工作組由公認的17名痤瘡專家、1名全科醫生和1名兒科醫生組成，並邀請1名患者一起確定指南範圍及涉及的臨床問題（表Ⅰ）。工作組成員定期批露與自己利益相關的信息，並在指南制定中全程接受審核。若出現潛在利益衝突，相關專家則需要迴避，不參與其利益相關領域的討論和建議的起草。
本工作組使用了一個循證模型，通過對PubMed和Cochrane資料庫進行系統檢索獲取有關臨床問題（表Ⅰ）的證據，其中2006年5月至2014年9月的數據用於上一版本的指南（2007年發布）中涉及的問題，而1964到2014年的數據用於所有新確定的臨床問題。搜索範圍僅限於英文出版物。文獻檢索使用的主題詞和術語的各種組合包括：痤瘡或尋常痤瘡，再組合下列關鍵詞：治療、療法、預防、分級、分類、評分、微生物學、內分泌學、激素、外用、維A酸類、過氧化苯甲醯、抗生素、多西環素、米諾環素、四環素、大環內酯、紅霉素、阿奇黴素、甲氧苄啶（加或不加磺胺甲噁唑）、口服避孕藥、抗雄激素製劑、糖皮質激素、異維A酸、剝脫、輔助、替代、草藥、飲食、血糖指數、牛奶、抗氧化劑、益生元和魚油。其它研究則由手工檢索出版物的文獻目錄獲取，包括綜述和薈萃分析。
最初共評估了1145條可能被納入的摘要；根據與臨床問題的相關性及目前可獲得的最高級別證據，最終保留242條。將這些研究整理成證據表，再由工作組用於制定建議。此外，工作組也使用了美國皮膚學會以往各版本指南的證據表1,2。工作組也評估了本學會以往版本的痤瘡指南和現已發布的其它痤瘡指南。系統檢索得到的2014年9月之後發表的相關文獻，僅作為補充性支持文本信息，用以討論在指南的評審和批准過程中收到的意見和建議。
所獲得的證據用一個統一的標準系統進行評估，該系統是由美國家庭醫學和基礎護理雜誌（即美國家庭醫生、家庭醫學、家庭醫生雜誌和BMJUSA）的編輯開發的「分類推薦強度」（Strengthof Recommendation Taxonomy，SORT）3。根據相關研究方法學的質量（如隨機對照試驗、病例對照、前瞻性/回顧性隊列研究及病例系列等）和研究的主題（即診斷、治療/預防/篩查或預後）將相關證據按照3級分類法分級如下：
Ⅰ.高質量、與患者相關的證據（即與患者發病率、死亡率、癥狀改善、可降低開支、生活質量相關）Ⅱ.質量有限、與患者相關的證據。Ⅲ.其他證據，包括：共識指南、專家意見、病例研究或與疾病相關的證據（即涉及中間的、生理性或替代性終點，這些指標可能反映或不反映患者的治療效果）。
相關臨床建議基於現有最佳證據而制定，列於指南的各表格中，推薦的強度分級如下：A.根據可靠、高質量、與患者相關的證據所作的推薦B.根據不那麼可靠、質量有限的、與患者相關的證據所作的推薦C. 基於共識、意見、案例研究或與疾病相關的證據所作的推薦
當無可記載的循證證據、循證證據不太可靠或結論受限時，則使用專家觀點和醫學共識產生臨床建議。
本指南根據美國皮膚科學會/美國皮膚科協會《循證臨床實踐指南管理條例》（2012年8月版）制定，根據條例，整個美國皮膚科學會會員均可審閱和評論，最終版本由美國皮膚科學會理事會評審並批准4。指南自發布之日起5年內視為現行版本，除非在此期間有重訂、更新或撤回。
定義
尋常痤瘡是一種慢性炎症性皮膚病，顯著表現為開放性或閉合性粉刺（黑頭粉刺和白頭粉刺）及炎症性皮損，後者包括丘疹、膿皰或結節（亦稱囊腫）。
介紹
痤瘡是一種常見皮膚疾病，尤其好發於青少年和年輕成人。美國約5000萬人患有尋常痤瘡5。痤瘡可影響近85%的青少年，但在大多數的年齡組均可發生6，且可持續至成年期。成年女性的痤瘡患病率約為12%7。痤瘡尚未見導致死亡，但常伴顯著生理及心理損害，如永久性瘢痕、自我形象差、抑鬱及焦慮。每年痤瘡的直接支出估計逾30億美元6。
痤瘡是累及皮膚毛囊皮脂腺的多因性炎症性疾病。痤瘡發病機制的認識在不斷發展。對痤瘡發展起重要作用的關鍵致病因素是毛囊角化過度、痤瘡丙酸桿菌的定植、皮脂分泌及複雜的炎症機制（包括固有免疫和獲得性免疫）。此外，研究表明神經內分泌調節機制、飲食及遺傳性/非遺傳性因素均可能影響痤瘡發生的多因性過程。青少年及年輕成人痤瘡患者的治療及管理程式見圖1。
痤瘡分級/分類系統
痤瘡分級系統可能對患者護理有用。此系統可促進痤瘡更準確的分類，幫助確定合適的治療方案，並監測治療的改善。痤瘡的分級及分類建議如表Ⅱ所示，推薦強度如表Ⅲ所示。
數字技術、攝影器材和遠程皮膚病學的進步可在不久的將來促進痤瘡的準確判斷和遠程評估28-30。未來，科學新技術亦可有助於痤瘡客觀的分類和評估，包括紫外線誘導的紅色熒光31-33、表面皮脂水平34-35、皮膚電容成像36、皮膚表面pH值37,38和經表皮水分丟失39。可重複性、易用性和被皮膚科醫生接受，是分級系統的成功要素。
微生物檢查
痤瘡丙酸桿菌（Propionibacterium acnes，P. acnes）是與痤瘡相關的主要細菌，這是一種革蘭陽性的厭氧桿菌40-42。P. acnes有特定的非標準化的培養要求，因此常規培養無法成功。目前，針對痤瘡皮損的微生物檢測大體上是不必要的，因為這不影響治療，且抗生素治療成功可能並不源於細菌數目的減少40。抗生素被常規用於痤瘡的治療，四環素除了有殺微生物作用之外，還有抗炎作用。隨著有關P. acnes的分子學和基因學方面，以及其誘導痤瘡炎症的作用的研究進展43-48，未來可能會出現更有針對性的治療措施。痤瘡的微生物檢查建議見表Ⅳ，而對微生物檢測的推薦強度見表Ⅲ。
內分泌檢查
雄激素在痤瘡發病中的作用已被熟知，但內分泌評估僅用於特定的病例，因大部分痤瘡患者激素水平均正常。測試主要針對有高雄激素病史或臨床表現的患者。在青春期前兒童，這些特徵包括：痤瘡、早發性狐臭、腋毛或陰毛、生長過快、骨齡超前及性早熟。生長曲線圖和手部骨齡X片，是在進行特定激素檢查之前很好的篩查工具1,49。對於青春期後女性，臨床表現如月經稀發、多毛、雄激素性脫髮、不育、多囊卵巢、陰蒂增大和軀幹性肥胖時需行激素檢測1,2,50-52,165。雄激素過多所致的難治性痤瘡亦可見於非經典性先天性腎上腺皮質增生症（如21-羥化酶缺乏症）的男性和女性患者166,167。痤瘡的內分泌檢查建議見表Ⅳ，推薦強度見表Ⅲ。
卵巢來源的雄激素升高最常見原因的是多囊卵巢綜合征（PCOS）53。最近有學者提出成年女性PCOS的診斷標準，需要滿足下面3條中的兩條：雄激素過多（臨床上或生物化學方面）、排卵功能障礙（寡排卵或無排卵）或多囊卵巢（基於超聲檢查）。對於青春期女性，如果患有雄激素過多症（臨床上或生物化學方面）伴發持久性月經稀少，則可以診斷PCOS168。PCOS的鑒別診斷包括甲狀腺疾病、催乳素過多和非經典性先天性腎上腺皮質增生症等168。
激素檢查及對檢查的解讀是複雜的。經典的激素篩查項目包括遊離睾酮和總睾酮、硫酸脫氫表雄酮（DHEA-S）、雄烯二酮、黃體生成素及卵胞刺激素49,51-54,165。生長激素、類胰島素生長因子、脂質水平、胰島素、性激素結合球蛋白、遊離17-β-羥化類固醇、遊離雄激素指數、催乳素、雌激素及孕激素在嚴重的痤瘡患者中亦可出現異常52,54-56,165,169。胰島素抵抗還可能是某些痤瘡患者的一個危險因素170。檢測結果異常或一直擔心激素異常的患者，應由內分泌醫師進一步評估。
局部治療
尋常痤瘡的局部治療包括處方葯和非處方葯。治療的選擇根據患者年齡、累及部位、疾病範圍、嚴重度和患者的偏好而定。在初始治療和維持治療時，局部治療可選擇單葯治療、與其他外用藥物或與口服藥物聯合治療。局部治療的建議見表Ⅴ，推薦強度見表Ⅲ。所有局部治療的處方信息見附表Ⅰ-ⅩⅢ。（註：所有附表均可在www.jaad.org找到）
過氧化苯甲醯是通過氧自由基釋放以殺死P. acnes的抗菌劑，並有輕度粉刺溶解作用171,172。尚無報道此葯的耐藥性。使用抗生素時加用此葯，可以增加療效，並且可以減少耐葯的發生率。過氧化苯甲醯製劑可選擇外用洗液、泡沫劑、乳膏或凝膠，可以是駐留型或淋洗型。治療痤瘡的濃度介於2.5%-10%。限制過氧化苯甲醯使用的因素包括濃度依賴性刺激、衣物著色和漂白、偶見接觸性過敏。總的皮膚接觸時間和配方亦可影響療效；皮膚敏感的患者對低濃度（如2.5%）、水基配方、淋洗型製劑的耐受性更好57,58；最快5天即可見到療效59。
外用抗生素積聚於毛囊，有推測認為是通過抗炎症機制以及抗菌作用發揮療效60。這些藥物與過氧化苯甲醯（駐留型或淋洗型）聯用效果最優，可增加療效並降低耐葯菌株的產生。因耐藥性的發展，不建議抗生素單葯治療痤瘡。1%克林黴素溶液或凝膠是目前治療痤瘡的首選外用抗生素173。2%紅霉素可作為霜劑、凝膠劑、洗劑或拭子使用61,62，但因皮膚葡萄球菌和P. acnes的耐葯，其療效不如克林黴素60,63-66。固定的聯合製劑可選3%紅霉素/5%過氧化苯甲醯、1%克林黴素/5%過氧化苯甲醯及1%克林黴素/3.75%過氧化苯甲醯67-69,174。聯合製劑可增強患者對治療方案的依從性。有極少量文獻報道外用克林黴素導致腹瀉或艱難梭菌相關性腸炎，但風險較低66。這些藥物的耐受性極佳；另外，僅克林黴素為孕B類藥物。
外用維A酸類是維生素A衍生物，為處方葯，其用於治療痤瘡的證據有隨機雙盲安慰劑對照試驗的支持70-72,175。共3種製劑可選：維A酸（0.025-0.1%乳膏、凝膠或微球凝膠載體）、阿達帕林（0.1%、0.3%乳膏，或0.1%洗劑73,74）和他扎羅汀（0.05%、0.1%霜劑、凝膠或泡沫劑）。每種維A酸類藥物結合一組不同的維A酸受體：維A酸結合α、β和γ受體，他扎羅汀和阿達帕林選擇性地結合β及γ受體，從而賦予各葯活性、耐受性和療效的細微差別。因其具有可溶解粉刺、消除前驅微粉刺及抗炎作用，維A酸類藥物是目前痤瘡局部治療的核心藥物。
維A酸類藥物可增強任何痤瘡局部治療方案的療效，並在口服治療停葯後維持皮損的清除效果。維A酸類藥物是粉刺性痤瘡的理想選擇，與其他藥物聯合則可用於各種痤瘡類型。有3種外用維A酸類藥物和其它藥物的復方製劑可供選擇：0.1%阿達帕林/2.5%過氧化苯甲醯，被批准用於≥9歲的患者，以及兩種1.2%克林黴素磷酸酯/0.025%維甲酸凝膠聯合製劑，被批准用於≥12歲的患者75,76,176。
維A酸類可因下列副作用而使用受限，包括乾燥、脫屑、紅斑和刺激，可通過降低使用頻率而緩解177。對於任何維A酸類藥物，濃度越高療效可能越好，但副作用亦更大70,74,77。維A酸的某些製劑（主要為一般性產品）不耐光，應在傍晚使用。與過氧化苯甲醯合用時，維A酸也可能被氧化和滅活，因此建議兩種藥物在不同時段應用，而維A酸微球製劑、阿達帕林及他扎羅汀無類似限制。業已發現外用維A酸類藥物與光敏風險增加相關，使用時注意使用防晒霜可減輕晒傷風險。
有一些維A酸類藥物間的直接比較研究，一些認為他扎羅汀療效優於阿達帕林和維A酸，以及阿達帕林優於維A酸，但使用的濃度及配方是不同的73,78-80。有數據表明阿達帕林的耐受性優於多種濃度的維A酸，但此數據僅基於舊的配方81。總體而言，現有研究的局限性使我們不能直接比較不同種外用維A酸類藥物間的療效。
維A酸和阿達帕林為孕C類藥物，而他扎羅汀為孕X，因此，應在患者使用維A酸類藥物時，或患者要求懷孕時告知這些妊娠風險。
針對12歲以下痤瘡兒童，被FDA批准可用的治療產品有所增加。2.5%過氧化苯甲醯/1%阿達帕林凝膠的固定組合被批准用於≥9歲的患者，0.05%微粉化維A酸凝膠用於≥10歲的患者。所有其它維A酸類藥物均被FDA批准用於≥12歲的患者。當前數據表明，年輕患者應用維A酸類藥物是有效的，且不增加相關刺激或風險。
20%壬二酸具有輕度粉刺溶解作用、抗炎作用及抗菌作用。壬二酸已被應用于敏感皮膚患者、Fitzpatrick IV型或以上的皮膚患者，因其對色素沉著異常有減輕作用82,83,178。壬二酸是孕B類藥物。
碸劑（5%氨苯碸凝膠，每日兩次）可用於尋常痤瘡的治療。臨床試驗示外用氨苯碸有輕度至中度療效，主要表現在炎性皮損的減少84,85。若出現粉刺，可考慮氨苯碸與外用維A酸類聯用。氨苯碸的作用機制不明了，其殺P. acnes能力的研究亦甚少。一般認為氨苯碸因抗炎而起作用。此葯對女性患者的益處似乎優於男性和青少年86,179。外用氨苯碸可因與過氧苯甲酸合用而氧化，導致皮膚染成橙棕色，可擦洗去除。5%氨苯碸凝膠為孕C類藥物，證據表明在年齡低至12歲的患者仍有療效和安全性。外用氨苯碸之前不必檢測葡萄糖-6-磷酸脫氫酶。
水楊酸是一種非處方粉刺松解劑，0.5%-2%濃度可用於治療尋常痤瘡。駐留型和淋洗型製劑均有良好耐受性。證明水楊酸治療痤瘡效果的臨床試驗不多87,180。
硫和間苯二酚已用於治療痤瘡多年，但缺乏同行評議的文獻支持181。氯化鋁具有抗菌活性，故亦有其關於治療痤瘡的研究。在兩項同行評議的研究中，一項182顯示有效，而另一項183無效。單獨外用鋅劑是無效的184-186。一些證據提示乙醯磺胺鈉有效187-189。外用2%-4%煙醯胺凝膠為非處方葯，有限的研究比較了此葯與1%克林黴素凝膠的療效190,191。
系統性抗生素
多年來，系統應用抗生素是痤瘡治療的中流砥柱。系統性抗生素治療可用於中重度炎症性痤瘡，且應與外用維A酸類和過氧化苯甲醯聯用95,192,193。有證據支持下述抗生素的療效：四環素、多西環素、米諾環素、甲氧苄啶/磺胺甲噁唑（TMP/SMX）、甲氧苄啶、紅霉素、阿奇黴素、阿莫西林和頭孢氨苄。系統性抗生素的建議見表Ⅵ，其推薦強度見表Ⅲ。系統性抗生素的處方信息見附表XIV-XXII。
紅霉素和阿奇黴素亦被用於治療痤瘡。大環內酯類抗生素的作用機制是結合細菌核糖體50S亞基。同樣地，這些藥物亦有抗炎症作用，但其機理不甚清楚。在阿奇黴素治療痤瘡的開放性研究中，採用不同劑量脈衝方式給葯，頻率從每周3次到每月4天，通常在2-3月的評估期間可見阿奇黴素的治療效果92,197-204。最近一項隨機對照試驗比較了阿奇黴素（每月3天）和多西環素（每天）的療效，結果顯示多西環素療效更佳205。這提示在不能使用傳統抗生素時，大環內酯類抗生素可作為替代方案。
TMP/SMX和甲氧苄啶亦被用於治療痤瘡。磺胺甲噁唑是阻斷細菌葉酸合成的制菌劑。葉酸合成是細胞分裂的必要條件。甲氧苄啶是一種葉酸類似物，可抑制二氫葉酸還原酶。兩葯聯用可阻斷細菌核苷酸和氨基酸合成。除病例報告外，有一項雙盲研究證實TMP/SMX有效性等同於土霉素（氧四環素）93。
儘管支持證據有限，但病情需要時青黴素和頭孢菌素可作為痤瘡的替代治療方案。特別地，對於妊娠或對其他類抗生素過敏的患者，這些藥物可作為一類有效的選擇。其通過結合細菌細胞膜的青黴素結合蛋白和抑制細菌細胞壁的合成而起作用。除病例報告外，少有其他文獻支持此類藥物用於痤瘡治療。然而，有一項頭孢氨苄的小型回顧性分析，結果顯示該葯對多數患者有一定的臨床療效94。
系統治療的不良反應是醫生和患者常關注的問題。然而，系統性應用抗生素治療痤瘡罕見嚴重不良反應。使用任何抗生素時，都可能發生陰道念珠菌病和葯疹。
每種四環素類藥物的不良反應各有不同。四環素類藥物可有光敏性，多西環素較米諾環素更易致光敏。多西環素與胃腸紊亂相關性更大，且高劑量與更易出現癥狀89。米諾環素與耳鳴、眩暈、皮膚/黏膜/牙齒色素沉著相關。米諾環素引起的色素沉著在高大劑量、長時間應用者中更為常見。多西環素主要由肝臟代謝，對大多數腎功能損害患者是安全的。與其它四環素類相比，米諾環素有更嚴重的不良反應報告（8.8例/10萬患者年）88,90。與米諾環素相關的罕見嚴重不良反應包括自身免疫性疾病，如伴嗜酸性粒細胞增多和系統癥狀的葯疹（drugreaction with eosinophilia and systemic symptoms，DRESS）、藥物性狼瘡及其他超敏反應91,206-209。最後，假性腦瘤是與四環素類抗生素有關的罕見表現。
TMP/SMX的不良反應包括腸胃不適、光敏和葯疹。應用此葯後已觀察到多種皮膚反應，最嚴重者為Stevens-Johnson綜合征及中毒性表皮壞死松解症210,211。這些嚴重皮疹更常見於HIV感染患者，其相對風險度各有不同，但仍為罕見事件，有研究顯示原始相對風險值為172211。TMP/SMX還可發生造血系統疾病，包括嚴重的血惡液質，如中性粒細胞減少、粒細胞缺乏症、再生障礙性貧血及血小板減少，雖然這些不良事件罕見，但長期接受治療的患者應定期監測全血細胞計數。亦有報告因有呼吸道超敏反應而用此葯後發生的暴發性壞死型肝炎病例。TMP/SMX與甲氨蝶呤（MTX）同時使用可發生嚴重毒性反應（附表XVII）。
大環內酯類抗生素最常見胃腸道功能紊亂。與阿奇黴素相比，紅霉素更易發生腹瀉、噁心和腹部不適。已報道大環內酯類引起心臟傳導異常，而很少有肝毒性的報道。大環內酯類抗生素可減少環孢素代謝。阿奇黴素與皮膚過敏反應有關。
青黴素和頭孢菌素最常見超敏反應，從輕度葯疹到嚴重過敏反應。腸胃功能紊亂亦常見，後者包括噁心、腹瀉和腹脹等不適。
當開具系統性抗生素時，細菌耐葯仍是一個大問題。美國疾病控制和預防中心（CDC）已強調了抗生素的管理工作，以促進抗生素的合理應用，使患者在正確的時間接受正確劑量、正確療程和正確種類的抗生素治療。要盡量把抗生素的應用縮短，最好是3-4個月，可通過聯合維A酸類或維A酸類/過氧化苯甲醯而實現212,213。雖然限制系統性抗生素的使用是必要的，但本工作組一致認為，確有部分患者使用其它療法療效不佳，因此需要在使用外用藥物時，進行更長療程的系統抗生素治療。對於這些患者，應堅持隨訪和重新評估，以儘可能縮短使用抗生素的時間。強烈不建議單獨使用口服抗生素治療。外用維持方案的重要性再強調也不為過。系統性抗生素停用後，局部治療可繼續獲得數月的療效95,96,212,214。本工作組一致同意，這樣的維持治療方案對減少耐葯是非常重要的措施215。其他限制抗生素使用的嘗試基於不同的推薦劑量，如衝擊劑量和亞抑菌劑量。尚無其它劑量能夠穩定、可靠地優於標準劑量。
最後，現亟待限制系統性抗生素的使用，因有報道炎症性腸病97、咽炎216、艱難梭菌感染和念珠菌性外陰陰道炎217,218的發生與之相關。
激素類藥物
復方口服避孕藥物(oralcontraceptive pills, COCs)含有雌激素和孕酮成分。早至1960年，美國FDA批准COCs用於避孕。COCs通過抑制促性腺素釋放激素、卵泡刺激素和黃體生成素而阻止排卵和受孕。由於啟動卵子成熟和排卵都需要這些激素，缺乏時，排卵就不能發生。針對痤瘡治療的推薦激素類藥物見表VII，推薦強度見表III。世界衛生組織（WorldHealth Organization, WHO）推薦的COC適用情況見表VIII，處方信息請參見附表XXIII-XXVIII。
美國FDA迄今批准了4種COCs用於痤瘡治療：乙炔雌二醇/諾孕酯、乙炔雌二醇/醋炔諾酮/富馬酸鐵、乙炔雌二醇/屈螺酮、乙炔雌二醇/屈螺酮/左甲基四氫葉酸鹽，其治療痤瘡的原理是抗雄激素作用，在卵巢水平降低雄激素，提高性激素結合球蛋白水平以結合更多的遊離睾酮，使之不能結合和激活雄激素受體。此外，COCs還可以減少5-α還原酶活性、阻斷雄激素受體。[219,221-223]
多項隨機對照試驗評估了COCs對痤瘡的療效。[98-101,221,224-226]COCs可明顯減少痤瘡的粉刺和炎症性皮損數量。但要確定哪種COC穩定地優於其它種類，還比較困難。一項2012年的Cochrane薈萃分析評估了避孕藥治療痤瘡的31個試驗，共12,579名女性。其中9項研究做了COC和安慰劑對照，所有COCs均能減少痤瘡。這9項研究涉及的孕激素包括：D-甲炔諾酮、醋炔諾酮、諾孕酯、屈螺酮、地諾孕素和醋酸氯地孕酮。其中17項研究比較了兩種COCs，但根據配方或劑量考察，未發現兩種藥物的作用有差異。僅一項小型研究比較了一種COC和一種抗生素，患者對改善效果的自我評價無顯著差異。[221]
最近出版的一篇文章評估了屈螺酮3mg/乙炔雌二醇20μg治療軀幹部位中度尋常性痤瘡的效果，結果顯示相比於安慰劑，該藥物可以明顯減少非炎症性、炎症性皮損和痤瘡皮損總數。[227]
使用COCs前，應根據情況權衡其風險。當用於避孕時，應與妊娠風險進行權衡。如果僅用於痤瘡，則需與患痤瘡的風險進行對比。醫生應謹記：用於痤瘡的所有COCs的FDA批准文件中，均明確指出這些藥物應用於有避孕需要的女性痤瘡患者。
使用COC可能造成心血管風險。靜脈血栓（Venousthromboembolic events, VTEs）是當前有關COCs爭議的焦點。傳統上，較高劑量的乙炔雌二醇與VTE風險增加有關。但近年來，更多孕激素被推測為VTE的風險因素。最近一項Cochrane薈萃分析評估了25篇論文，涉及26個關於COC和靜脈血栓的研究。該分析的結論是：所有COC均增加了VTE的風險。使用30-35μg乙炔雌二醇和孕二烯酮、去氧孕酮（媽福隆）、醋酸環丙氯地孕酮，或屈螺酮的VTE風險相近，均比使用D-甲炔諾酮高出50%-80%。[228]縱觀這些風險，應注意到未懷孕、沒有使用COCs的女性人群VTE的風險背景值是1-5/萬人年，而使用COCs者則是3-9/萬人年。使用含有屈螺酮的COCs，VTE風險約為10/萬人年。懷孕女性的VTE風險為5-20/萬人年，而分娩後12周內，女性VTE的風險在40-65/萬人年。[229,230]
COCs使用者的心肌梗塞（Myocardialinfarction, MI）風險也會增加。MI的風險與吸煙和其它風險因素強烈相關，例如糖尿病和高血壓。WHO報告認為對於任何年齡階段健康的、血壓正常的、非糖病的、不吸煙人群，COCs不會增加其MI風險。[231]COCs也會增加缺血或出血性卒中風險。吸煙和高血壓可造成這些風險增加，高劑量的乙炔雌二醇及年齡>35歲也可以。雖然這些潛在副作用很嚴重，但在育齡女性很少見，故即使相對風險提高了，整體的絕對風險仍然很低。[219,222,232]
COC可能與部分女性乳腺癌風險提高有關。一項大規模薈萃分析包含了53,297位女性乳腺癌患者，100,239位對照，結果顯示正使用COCs的女性乳腺癌風險增加，相對風險為1.24（95%置信區間，1.15-1.33）。該風險在停用COCs10年後消失。使用COC的初始年齡是唯一與整體風險增加相關的因素。數據顯示該風險與使用COCs的持續時間或乳腺癌家族史無關。[233]一項最新的關於癌症風險的系統性回顧也認為口服避孕藥與乳腺癌風險（1.08;95%置信區間,1.00-1.17）提高相關，而近期使用COC有更高的風險。[234]值得注意的是，將女性整體的乳腺癌風險作為基準（最低）,<>歲的女性使用COC的風險增加最大。[233]
使用COCs可能使宮頸癌風險升高。一項對24個觀察性研究的分析顯示，隨著使用COC持續時間增長，宮頸癌風險升高。在停用後風險逐漸降低，至停用後10年風險消失。[235]另一項系統性回顧匯總了9項研究，服用過COC的女性相較於從未服用COC的女性，宮頸癌風險沒有顯著增加。該回顧顯示使用COC時間>5年的女性宮頸癌風險略有增加，但無統計學意義。[234]
另外一個擔心是青少年服用低劑量COC導致骨量降低的副作用。青春期和成年早期是骨量增長的高峰期。青少年早期使用低劑量的雌激素COC可能會減少骨量增長。[236]雖然並沒有發現COC使用者骨質減少或骨礦物質密度降低。[237,238]因此還無法作出明確結論。總體上，除非臨床確實需要，COC應避免用於初潮後2年內或<>歲的女性患者。FDA有批准數種COC應用於14歲（屈螺酮和屈螺酮/左甲基四氫葉酸鹽）、15歲（諾孕酯和醋炔諾酮/富馬酸鐵）或更大年齡的患者（以及希望使用上述COC者）。
除了可以改善痤瘡外，COC有多項避孕以外的好處，包括：調節月經周期、減少痛經及相關的貧血、減少卵巢良性腫瘤，以及降低結直腸癌、卵巢癌和子宮內膜癌的風險。[222,239]
口服避孕藥可改善很多女性的痤瘡，既可單獨使用，也可與其它藥物聯用。在出現痤瘡惡化、且癥狀提示是性激素誘導所致的患者（例如經前加重、多毛），則不限制使用COC。所有出現高雄激素癥狀的患者，均應作仔細檢查，以發現潛在病因。不過，通過臨床或實驗室檢查，無論是否發現了高雄激素情況，COC對於女性痤瘡患者都可有改善作用。
COCs可以作為痤瘡整體治療方案的一部分。想避孕或不堪痛經之苦的女性，可在治療早期就選擇使用；其他女性患者，可以在其它治療方法效果有限時加用。COCs可以與其它口服製劑聯合應用，例如四環素類、螺內酯。對於和口服抗生素類聯用，有很大的誤解認為會導致避孕失敗。利福平和灰黃黴素是僅有的與COCs類產生交叉反應的抗感染藥物，導致COCs效力降低。[240]四環素類和COCs同時聯合口服應用，並未顯示可降低COCs效力。[222,232,241,242]
由於屈螺酮與螺內酯類似，有擔心使用含屈螺酮的COC聯合應用螺內酯，可能使高血鉀症的風險升高。在一項研究中，27名女性每日聯合服用COC（含3mg屈螺酮和30μg乙炔雌二醇）和螺內酯100mg，血鉀未見明顯升高，亦未發現其它可致治療中斷的副作用。[243]
COC治療痤瘡起效需要時間。隨機對照試驗反覆證實COCs在治療第三個周期時才相對於安慰劑顯示出效果差異。[98-101,224,225]故要對應用COCs的患者作好教育，告知其在治療的前幾個月可能感受不到明顯效果。因此，在痤瘡治療初期就聯合其它藥物使用COCs可能是合適的。
在使用COC之前不一定要做巴氏塗片或者骨盆雙手檢查。雖然這些檢查可能提供一些有價值的信息，但並不能鑒別出不能使用COC的患者，故在使用COC前，不必作此檢查，但獲得詳細的治療史、測量血壓卻很重要。[244]遴選，僅對適用COC的患者使用COC是減少風險必不可少的步驟。WHO已經公布了使用COCs的禁忌證。[245]
螺內酯是醛固酮的受體拮抗劑，具有強大的抗雄激素活性，可減少睾酮產生，競爭性結合皮膚中的雄激素受體，從而抑制睾酮和雙氫睾酮（dihydrotestosterone,DHT）。[246-249]它也有可能抑制5α-還原酶，增加固醇類激素結合球蛋白。[250,251]但FDA尚未批准其在痤瘡治療中作為抗雄激素藥物使用。兩項小型的安慰劑對照前瞻性試驗顯示，每日用量50-200mg，螺內酯均能顯著改善痤瘡以及減少皮脂分泌。[252,253]一項回顧性分析中，85位患者應用較低劑量的螺內酯（每日50-100mg）作為單一藥物或聯合應用藥物，66%的女性得到明顯或顯著改善，且耐受性很好。[102]最近，一項日本研究調查了螺內酯對亞洲患者的效果。139名日本患者(女116名，男23名)，連續8周應用螺內酯200mg/d，在隨後12周，每4周減少50mg用量，共20周，所有完成20周試驗的64位女性患者的臨床癥狀都得到了改善，效果從良到優不等。試驗中的男性患者因乳腺發育而提前中止了實驗。[103]依據這些為數不多的小規模實驗，近期一項Cochrane數據回顧結論不支持螺內酯治療痤瘡有效的結論。[254]雖然公開發表的數據不多，但基於現有證據、經驗和專家意見，本工作組支持有選擇地對女性痤瘡患者使用螺內酯。
螺內酯總體來說耐受性很好，其副作用與劑量相關。常見副作用包括多尿（29%）、月經紊亂（22%）、乳房壓痛（17%）、乳房脹大、疲憊、頭痛和頭暈。[255]它被列為孕婦用藥C級，動物試驗顯示孕早期的雄性胚胎出現了雌性化。因此，推薦COC與之合用於需要調節紊亂經期和避孕的患者。高血鉀症是一種較為嚴重的副作用，幸運的是在肝、腎上腺、腎功能正常的健康人群，甚為罕見。在約13.7%的使用者中，可出現血鉀升高，但不致引起臨床癥狀。[228]近期一項回顧性研究，涉及967位年齡介於18-45歲的女性患者，每日服用螺內酯50-200mg用於治療痤瘡，在1,723次血鉀相關測量中，僅有0.75%超過5.0mmol/L，13個非正常結果重複測量後顯示為正常。研究中剔除了患有腎或心血管疾病的人，以及服用血管緊張素轉換酶抑製劑（angiotensin-convertingenzyme inhibitors, ACEI）和血管緊張素受體抑製劑（angiotensin receptor blockers,ARB）的患者。作者結論認為服用螺內酯治療痤瘡的年輕健康女性無須監測血鉀，[256]因此血鉀測試並無必要，但在年老患者以及使用ACEI、ARB、非甾體類抗炎葯（nonsteroidalantiinflammatory drugs， NSAIDs）、地高辛的患者，應考慮檢查血鉀。在治療前應測量血鉀基準水平，治療中、以及增加劑量後，也應測量。同時，應教育患者避免攝入高鉀食物，例如低鈉食品、椰子水。[257]螺內酯和含有屈螺酮的COCs是安全的。一項研究顯示，27名女性每日聯合服用COC（含3mg屈螺酮和30μg乙炔雌二醇）和螺內酯100mg，血鉀未見明顯升高。[243]
使用150倍於人類劑量的螺內酯或其代謝產物進行動物試驗，發現可誘導產生甲狀腺、肝、睾丸和乳腺瘤，以及甲狀腺癌、粒（髓性）細胞白血病，這些發現導致了對於螺內酯的黑框警告：如非必要，應避免使用，或用於未標示的用途。迄今，僅有一篇報道提示螺內酯的致癌性：作者發現在5位乳腺癌住院病人中，有1位除了服用其它藥物外，還服用了螺內酯。[258]不過，隨後的縱向觀察和回顧性研究並沒有發現此二者之間有關係。[255,259,260]除此之外，最近一項大樣本回顧性配對隊列研究涵蓋了129萬名<>歲的女性（乳腺癌患者使用螺內酯840萬人年），發現使用螺內酯與乳腺癌之間沒有關係，進一步否定了螺內酯與乳腺癌的因果關係。[261]這些發現被另一項大規模回顧性研究所印證：該研究涵蓋了230萬名女性（代表螺內酯使用2880萬人年），顯示螺內酯的使用與乳腺癌、子宮癌、宮頸癌或卵巢癌無關。[262]
氟他胺是一種非甾體選擇性雄激素受體阻斷劑，用於治療前列腺癌。FDA未批准其用於治療痤瘡。在小規模前瞻性試驗中，患者每日服用劑量從62.5mg/d到250 mg×2次/d，顯示對痤瘡有效。[104,263-267]氟他胺250mg×2次/d聯合使用含三組分的COC治療痤瘡，改善80%；對照組螺內酯50mg×2次/d聯合COC治療3個月後痤瘡僅改善50%。[245]
氟他胺引起的副作用包括：胃腸不適、乳房疼痛、潮紅、頭痛、乾燥和性慾減退。[228,267]副作用的高發生率可以減少患者用藥的依從性。[105]一項前瞻性隨機試驗中，131位女性，每日用量為125mg時，副作用發生率與安慰劑樣當。[267]需要重點關注的是，氟他胺的使用與特異質型致死性肝毒性有關，呈劑量相關和年齡相關。[268,269]因此，需要仔細檢查和監測肝功能，並應考慮到此種嚴重的副反應。不提倡使用氟他胺治療痤瘡，除非益處大於風險。
低劑量潑尼松（5-5mg/d）單獨使用，或聯合含高劑量雌激素的COCs應用，對治療痤瘡和皮脂過多有效。[106,270,271]但是，因為長時間應用類固醇激素的副作用，不可將其作為治療痤瘡的首選。潑尼松0.5-1mg/kg/d應用於暴發性痤瘡的系統治療以及預防異維A酸誘發的類似於暴發性痤瘡皮損。建議治療後期幾個月逐漸減量，以向異維A酸或口服抗生素逐步過渡，減少複發。[272,273]
異維A酸
口服異維A酸是維A酸的異構體，在美國用於治療痤瘡已超過30年，被FDA批准用於治療嚴重的頑固性痤瘡。其療效已被大多數嚴重痤瘡患者所證明：可減少皮脂分泌、減少痤瘡皮損與瘢痕，不過也會帶來焦慮和抑鬱癥狀。[107-117,274-277]它也被有效地應用於對抗生素治療不敏感或者停用抗生素後迅速複發的中度痤瘡。[32,134-138]目前，本工作組的共識是：中度痤瘡若較頑固，或者可導致瘢痕、或者可導致顯著的精神和社交困擾，屬於口服異維A酸的適應證。關於異維A酸的推薦情況見表IX，推薦強度見表III，處方信息見附表XXIX。
異維A酸是高度親脂性的，與食物一起攝入時吸收最佳。[120,121]應當告知患者吃飯時一起服用。有一配方，將異維A酸使用lidose技術，將異維A酸用脂類包裹，從而無須與食物一起攝入，可以空腹服用。[121]關於使用異維A酸的副作用，已在以前的指南中有詳盡記錄和綜述。[1]最大的副作用累及粘膜、骨骼肌肉和視覺系統，大體上與維生素A過量的癥狀相似。在標準治療下，這些副作用是暫時的，停葯後將完全消失。其它引起關注的副作用，包括確有的，或者懷疑的有：炎症性腸病、抑鬱/焦慮/情緒變化、心血管風險、骨礦化、對於瘢痕的擔心，以及金黃色葡萄球菌（S. aureus）定植。
炎症性腸病（Inflammatorybowel disease, IBD）包括潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis, UC）和克羅恩病（Crohndisease, CD）。有數項回顧性研究分析IBD與服用異維A酸的關係。[122-126,281,282]其中兩項研究[123,282]認為有潛在的聯繫，更多的研究認為二者無關。[122,125,283]認為異維A酸與UC之間有關的最令人信服的一篇文章被後來的分析直接否定了。[125]因此，本工作組認可美國皮膚學會的立場聲明：「現有證據不足以證實服用異維A酸與IBD有關，或有因果關係。」
有散在報道服用異維A酸的患者發生情緒的變化，包括抑鬱、自殺傾向和自殺。[127,285]目前，沒有正式的研究提示服用異維A酸和抑鬱、焦慮、情緒變化或自殺傾向、自殺之間的循證證據。多項研究基於人群研究，未發現抑鬱和異維A酸之間的關聯性。[128-133,137,285]相反的，多數研究發現異維A酸可以改善情緒、記憶、注意力和執行功能，或者對這些沒有影響。[113,128-133,137,285-288]然而，考慮到一般人群中抑鬱、焦慮、自殺傾向/自殺的發生率，特別是可能作為異維A酸治療對象的青少年人群，醫師在開具處方後應當持續監測這些癥狀，並因人施治。
開具異維A酸的醫師，需要熟知指南，對副作用進行循證監測。對長期口服異維A酸出現骨骼脫礦以及骨骼過早閉合的關注，使得人們擔心內服異維A酸治療痤瘡患者也發生此類問題。骨骼過早閉合僅有2個孤立病例報道，他們有短期服用異維A酸治療痤瘡。[289,290]此外未見有其他尋常性痤瘡患者的類似報道。[119,139]本工作組保留短期服用異維A酸的患者無須對就此問題進行常規檢查的意見。已知部分患者服用異維A酸會有血清膽固醇和三醯甘油、轉氨酶升高。[140-142]但沒有證據表明（使用異維A酸導致的）短期血清膽固醇和三醯甘油升高會導致遠期心血管風險，[140]故定期監測血脂和肝功能的研究應當繼續。[139,142,291,292]對於是否需要定期全套監測的血細胞計數，本工作組未找到基於循證的證據支持。
在服用異維A酸的患者中發現有金黃色葡萄球菌（S. aureus）定植增加，導致輕微皮膚感染增加，例如毛囊炎、癤。[300,301]罕見情況下，唇炎合併S. aureus定植可導致唇或口周膿腫，此為需要即刻關注的嚴重併發症。[300]
異維A酸的致畸性及其導致的視黃酸胚胎病眾所周知。自從1982年維A酸引入美國以來幾年內，就有數百例孕婦由於接觸異維A酸，導致先天畸形發生率升高。[302]由此產生了第一個風險管理程序。iPLEDGE是目前為止第三個防止孕婦接觸異維A酸的風險管理程序。FDA強制要求服用異維A酸的所有人，無論男女，都要加入並遵守iPLEDGE風險管理程序。但即使iPLEDGE實施以後，胚胎接觸異維A酸並沒有顯著減少，美國每年還有約150例暴露於異維A酸的孕婦，[143,144]緣於沒有遵從iPLEDGE的要求在服用異維A酸期間避免性生活或使用至少兩種避孕措施。近1/3的美國育齡女性承認他們沒有遵守iPLEDGE的避孕要求；其中29%沒有按要求和約定使用避孕套作為避孕措施之一，39%在前一個月忘記服用避孕藥一次以上。[144]因此，在每一次面診時，應當詳盡告知每一位育齡女性各種可行的避孕措施、iPLEDGE的要求。任何適當的情況下，應考慮採用不依賴於患者的生育控制措施，例如長期起效但可逆的避孕藥物。
其它療法/理療
儘管粉刺清除術治療痤瘡在臨床上已有很長的應用歷史，但其經同行評審的、在醫學雜誌上公開發表的證據有限。不過本工作組認為，粉刺清除術對於那些其它治療方法效果不佳的粉刺經常是有效的。其它療法/理療列於表X，推薦強度列於表III，處方信息見附表XXX-XXXIII。
現有研究提示，化學換膚可能改善痤瘡。但是，缺乏大樣本、多中心、雙盲、安慰劑對照和不同換膚術的對比試驗。甘醇酸和水楊酸換膚對於非炎症性（粉刺）皮損可能有幫助。[145-147,303,304]但是，需要多次治療，效果也並不持久。本工作組認為，化學換膚對粉刺性痤瘡可能有輕微改善作用。
一些激光和光學設備可能對痤瘡有效，但是需要繼續研究。現已有關於多種激光治療痤瘡的研究，包括脈衝染料激光、磷酸氧鈦鉀（potassiumtitanyl phosphate, KTP）激光、點陣和非點陣紅外激光、點陣CO2激光。也有激光以外的光學設備相關研究，包括射頻、強脈衝光、負壓光療（photopneumatictherapy，PNT）、光動力療法（photodynamic therapy, PDT）。
在所有激光和光學器械中，PDT治療痤瘡的研究證據最多。[305-308]治療時，先把光敏劑（如氨基酮戊酸）塗在患部皮膚上孵育一段時間（從15分鐘到3小時不等）。光敏劑滲入毛囊皮脂腺，被皮脂腺細胞較多地吸收。然後用激光或光照射，以激發光敏劑，產生單線態氧（singletoxygen species, SOS），從而破壞皮脂腺、減少P.acnes。這項療法很有前景，但仍需更多研究以確認最佳的光敏劑、孵育時間和光源。
曲安奈德皮損內注射是一項普遍應用的技術，用於治療較大的結節性痤瘡皮損。[148,149]可迅速改善癥狀、疼痛減輕。應用此療法可能發生局部萎縮、系統吸收、可能的腎功能抑制。[309]降低藥物濃度、減少注射容量，可減少這些副作用。
查看全部內容和參考文獻，請下載皮科時訊論壇APP！
JAm Acad Dermatol 2016; 74: 945-73. ?2016 by the American Academy of Dermatology, Inc.
（主題負責人：冉玉平；審校：程少為；翻譯：唐教清，四川大學華西醫學院；冰寒，解放軍空軍總醫院皮膚病醫院）
推薦閱讀：
※史上最全的產後出血急救護理技術
※讓眼睛得到良好的護理-香蕉
※糖尿病神經痛冬季護理
※放生、動物保護理念要普遍提升但更需成熟
※新生兒夜哭的10種原因和護理！