樹突狀細胞在支氣管哮喘發病機制中的作用

2013-03-16 19:46來源：國際呼吸雜誌作者：婁 月妍 等字體大小|支氣管哮喘（簡稱哮喘）是嚴重影響人們健康的常見病。此前對哮喘發病機制的認識主要停留在Th2細胞反應佔優勢以及由此導致的氣道嗜酸粒細胞浸潤上，但對免疫應答過程中的重要細胞——抗原遞呈細胞在哮喘發病機制中的作用認識不足。作為重要的抗原遞呈細胞，樹突狀細胞（dendritic cells，DC）在哮喘發病機制中的作用近年來逐漸得到重視。研究發現，DC對吸人性變應原的識別和捕獲是哮喘發生、發展的第一步，也是激發Th2佔優勢的免疫應答以及後續過敏性炎症反應的前提。DC連接固有性免疫和適應性免疫，並且在適應性免疫中引起免疫應答或免疫耐受。因此，DC作為炎症反應的始動、維持及調節細胞之一，目前已成為哮喘發病機制研究中的又一熱點。1 DC的來源及生物學功能DC是一種職業性的抗原遞呈細胞，在免疫應答和免疫耐受中起著重要的作用。DC在細胞表面標誌、組織定位和功能方面具有明顯異質性。1.1DC的來源及亞群分類DC是一種骨髓源性細胞，某些亞群的DC與單核巨噬細胞系具有共同的祖細胞，其生長依賴於粒細胞集落刺激因子（G-CSF），在某些炎症條件下，還可以由單核細胞在粒細胞一巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）刺激下發育而來，這些DC為的表型為CD11c+CD123-mDC；DC還可從直接由骨髓中的前體細胞分化產生，與T、B、NK細胞有著共同前體細胞，其生長依賴於flt3L的存在，IL-3（小鼠）或IL-7（人），表型特徵為CD11CD123+，被稱為漿細胞樣DC（plasmacytoid DCs，pDCs）。髓樣樹突狀細胞（mDC）表達Toll樣受體TLR1、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR8和TLR10等；而pDC表達TLR7、TLR9，在一些病毒或細菌的刺激下，能夠產生分泌大量的IFN-α。根據DC的成熟狀態，還可將DC分為DC前體、未成熟DC、遷移期DC和成熟DC。1.1.1脾臟中DC DC首次在小鼠的脾中發現，小鼠脾臟DC包括兩個主要的亞群。這些亞群有上百個基因的表達不同，並且在抗原遞呈方面具有專一性。一類為CDllc+CD8+的DC，最初位於T細胞區、邊緣區。另一類為CD11c+CD8-的DC，存在於紅髓和銜接通道。這兩類DC在活化後均遷移到T細胞區。CD11c+CD8+的DC是捕獲和交叉呈遞凋亡細胞中抗原的主要細胞類型。而CD11c+CD8-33D1+DC主要為MHC-Ⅱ遞呈時處理抗原。1.1.2淋巴結中DC淋巴結包含兩類固有DC，這些DC屬於CD11chiMHCⅡ+及來源於血液pre-DC前體細胞：CD8+CD205+和CD8+CD11b+DC。這兩類DC似乎和脾臟中的CD8+CD205+和CD8+33D1+DC在細胞表面標誌和功能方面相對應。另外，淋巴結中包含通過淋巴液以CCR-7依賴的方式從外周組織遷移而來的DC。這些遷移DC為CD11cintMHCⅡhi langerin+CD40hi，遷移DC可以轉移周圍循環中的抗原給淋巴結固有CD8+DC引起交叉呈遞。1.1.3非淋巴組織中DC皮膚真皮層包括兩個DC亞群：CD103+CD11bloLangerin+和CD103-CD11bhiLangerin-DC。CD103+CD11bloLangerin+DC與病毒和自身抗原的免疫反應有關，而CD103-CD11bhiLangerin-DC的功能尚未明確。腸道中已鑒定出3個DC亞群，Peyer斑中的CD103+CD11blo及黏膜固有層中的CD103-CD11bhi和CD103+CD11b+DC。其中，對CD103+CD11b+DC研究較為深入，這群細胞可以轉移腸道致病菌至腸系膜淋巴結，和脾臟中CD8+CD205+DC的功能相似。肺、肝、腎中也存在這兩類DC亞群，CD103+CD11b+和CD103-CD11bhiDC。這些組織中的CD103+CDllb+DC和脾臟中CD8+CD205+DC對應。1.2DC的生物學功能DC的主要生物學功能包括抗原的攝取和處理、抗原遞呈和免疫激活、參與T細胞在胸腺中的分化發育、維持免疫記憶、誘導免疫耐受以及免疫調節等多個方面。DC組成性表達MHC-Ⅱ類分子、共刺激分子、黏附分子參與抗原的遞呈。人的DC表面分子包括CD11c、HLA-DR等，共刺激分子包括CD80、CD86、CD40L、CD2等。這些表面分子和共刺激分子在始發過敏性疾病的Th2炎性反應中有著重要的作用。DC也能分泌IL-1、IL-6、IL-12、TNF-α、IFN-α等細胞因子及多種趨化因子，參與機體的免疫調節。未成熟DC表面表達較少的MHC-Ⅱ類分子、共刺激分子和黏附分子，體外激發混合淋巴細胞反應（MLR）能力較弱，但表達較多的FcR和病原體受體，具有較強的攝取和加工處理抗原的能力。在攝取和處理抗原的過程中，未成熟DC逐漸發展為成熟DC，表面MHC-Ⅱ類分子、共刺激分子和黏附分子表達逐漸增加，體外激發MLR能力增強。成熟DC攝取和處理抗原的能力大大降低，而遞呈抗原及激活T細胞的能力增強。DC提供T細胞激活所需要的第一信號和第二信號，並可誘導Th0細胞的分化。DC能夠與T細胞結合，為T細胞提供MHCⅠ/肽、MHCⅡ/肽複合物的第一信號，使相應的CD4+、CD8+T細胞的TCR佔據量增加，有利於T細胞的激活。DC還為T細胞提供充足的第二信號，成熟DC表達高水平的CD80、CD86、CD40等分子。當同時具備了第一信號和第二信號之後，DC可以誘導Th0向不同的方向分化。2氣道DC在哮喘發病機制中的作用哮喘是一種主要由Th2細胞介導的氣道炎症性疾病。DC通過對Th2細胞的始動作用在哮喘的起始階段發揮重要作用。DC對吸人過敏原適應性免疫調節方面的重要作用已有所認識。DC不僅將過敏原轉移到局部淋巴結，而且起著聯繫氣道微環境和免疫系統的作用。2.1氣道DC的分布及表型DC存在於人的包括鼻、氣管、支氣管、肺泡和臟層胸膜的整個呼吸系統，在實驗動物和人類中證實氣道黏膜下有一個密集的DC網路。DC大量表達的HLA-Ⅱ類分子和其獨特的形態學特徵被作為鑒定DC的標誌。Jahnsen等通過一小部分HLA-DR+細胞可以和CDlc單抗共染色的實驗表明CD1c+可以用來定位支氣管上皮組織中的DC。2.2氣道DC在哮喘發病機制中的作用2.2.1DC誘發Th1反應 使Th1分化的關鍵細胞因子為IL-12，IL-12的主要來源是DC。接觸細菌及其他強危險信號可以引起DC的成熟，促進DC調控的Th1分化。DC成熟以其胞吞作用的減弱、抗原遞呈功能的增強、趨化因子受體的表達改變為特徵，成熟後從外周黏膜區回到區域淋巴結並且免疫調節細胞因子包括IL-12表達增加。誘發DC成熟的信號多由DC和固有免疫系統其他細胞表達的TLR家族模式識別受體轉導。強危險信號誘導DC產生大量的IL-12以促進Th1分化，使DC傾向於促進Th1免疫反應。成熟DC產生IL-12的最佳條件為DC表面的CD40和T細胞表達的配體CD40L結合，再聯合IFN-γ的刺激。已證實表達編碼p35和p40鏈mRNA的成熟呼吸道樹突狀細胞（respiratory tract dendritic cells，RTDC）在接觸GM-CSF、TNF-α及CD40L後表達IL-12，這和它們的強促Th1活性相符合。2.2.2DC誘發Th2反應 目前認為分泌IL-4、IL-5、IL-9及IL-13的CD4+Th2細胞構成哮喘的多種病理生理特性，包括氣道炎症、黏液分泌和氣道高反應性。DC不產生促Th2的細胞因子IL-4，但可能間接的始動Th2分化。活化的產生低水平IL-12的DC（IL-12loDC）可能會促進Th2分化。因此，使IL-12loDC成熟的環境信號可認為是特異性哮喘患者Th2偏倚的易感因素。已經發現幾種可以使DC向IL-12lo/促Th2表型成熟的信號，包括低水平的內毒素、TLR2配體、糖皮質激素和多種G蛋白耦聯受體激動劑。IL-12產生減少及活性降低是過敏性疾病患者促Th2反應的危險因素。但缺少IL-12時，T細胞不會自發的向Th2方向分化。因此，雖然認為減少DC產生IL-12的量是促Th2反應的一個危險因素，但激活DC始動Th2分化還存在著其他一些機制，可能包括分泌因子及接觸依賴信號。2.2.3DC誘導Treg的產生 研究證實DC可以誘導T細胞向Treg方向分化。未成熟DC對間歇期和（或）初始T細胞的作用是有限的，誘導Treg的產生需要未成熟DC的反覆刺激。在無炎症反應存在的體內穩定狀態下，未成熟DC在體內循環並捕獲抗原，經過胞吞作用，DC依然未成熟，但是它們依舊遷移到區域淋巴結，在此遇到初始T細胞，初始T細胞接受信號後，分化成Treg而非效應T細胞。Treg在抗炎症網路中起著重要的作用，且Treg在Th1/Th2平衡中起著非常重要的作用，DC可以通過誘導Treg的分化下調免疫反應。2.2.4DC誘導Th17的產生Lewkowich等證實，可產生IL-23的肺部mDC可以使效應T細胞向Th17方向分化。早在2001年一些學者已注意到哮喘患者血清中IL-17（目前稱為IL-17A）增加及氣道組織中IL-17 mRNA的表達也增加，提出Th17在哮喘發病機制中的可能作用。2008年Th17細胞在哮喘患者的氣道中成功定位。Th17產生IL-17A、IL-17F、IL-6、IL-22和TNF-α等細胞因子，並且可以作用於纖維母細胞、巨噬細胞、嗜酸粒細胞以及上皮細胞引起炎症介質及趨化囚子的釋放，近來研究發現Th17與重症哮喘患者氣道中性粒細胞的浸潤有密切的關係。3 DC在維持氣道炎症中的作用DC在呼吸道和肺組織中組成一個複雜的網路，在各種促炎症因子的作用下，被迅速募集到炎症部位。氣道DC在哮喘患者受到抗原刺激產生的炎症反應中起著重要的作用。在哮喘動物模型的研究中發現，DC在過敏性氣道炎症的始動和維持方面均有重要的作用。Lambrecht等利用氣傳OVA致敏的哮喘小鼠模型，引起氣管周和血管周CD4依賴的嗜酸粒細胞炎症，以及肺部Th2細胞因子和IgE產物的釋放。在利用可以減少DC數量的更昔洛韋治療OVA二次攻擊致敏的胸苷激酶轉基因小鼠時，發現Th2細胞因子相關的嗜酸粒細胞氣道炎症幾乎完全被抑制。證明DC在過敏性哮喘的發病機制中對氣道炎症的發展和維持起著重要的作用。4結語DC是哮喘發生、發展中的重要因素，在哮喘的發病機制中發揮著重要的作用。DC作為重要的專職抗原遞呈細胞始動Th2反應，引發和維持過敏性炎症級聯反應，誘導各種Th細胞的產生。因此，研究哮喘發病起點的抗原遞呈細胞尤其是DC，對明確哮喘的發病機制可能有重要的作用，並可能為哮喘的治療提供指導作用。編輯： 雨聲分享 1相關閱讀

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