【專論】益生元與嬰兒腸道健康

本文刊於：中華兒科雜誌, 2017,55(07): 484-486

作者：武慶斌

單位：蘇州大學附屬兒童醫院消化科

母乳中的益生元成分——人乳低聚糖(human milk oligosaccharides，HMO)是母乳中僅次於乳糖和脂肪的第三大固體組分，HMO在腸道不被消化酶分解，而是作為刺激和(或)激活腸道細菌生長繁殖的底物，發揮抵禦腸道病原微生物感染和維持腸道微生態平衡的作用^[1]。已證實母乳餵養和標準配方乳餵養的嬰兒腸道菌群構成差別顯著。配方乳中添加適量益生元後餵養的嬰兒腸道菌群構成更接近母乳餵養嬰兒^[2]。因此，益生元對嬰兒腸道健康的作用受到廣泛關注。

一、益生元的概念

1995年Gibson和Roberfroid^[3]首次提出益生元的概念，即一種不易被消化的食品成分，通過選擇性地刺激腸道中一種或少數幾種細菌的生長和(或)活性而對宿主產生有益的影響，從而改善宿主健康。此時期益生元是以低聚果糖(FOS)為代表。此後，2004年Gibson等^[4]重新定義益生元是一組選擇發酵食物成分，特異性改變腸道菌群的組成活性，對宿主的舒適和健康有益。這一組益生元是菊粉、FOS、低聚半乳糖(GOS)和乳果糖等。2007年世界糧農組織定義益生元是一組可以通過調節微生物菌群而有益於宿主健康無生命的食品成分^[5]。2010年第六屆益生元和益生菌國際科學協會(ISAPP)把益生元稱為膳食益生元，其定義是通過選擇性發酵導致腸道微生物群的組成和(或)活性特異性改變，賦予宿主健康的成分^[6]。可以作為膳食益生元的一組成分是菊粉、FOS、GOS、大豆低聚糖(SOS)、低聚木糖(XOS)、低聚異麥芽糖(IMO)、乳果糖、焦糊精、膳食纖維、抗性澱粉以及其他不被消化的低聚糖。益生元定義的不斷完善，得益於近期腸道微生態領域的大量研究。

二、益生元與HMO

HMO早期稱為"雙歧因子"，在初乳中的含量為20.9 g/L，成熟乳為12.9 g/L。研究證實，HMO含有3～22個單糖單位，由5種基本結構：N－乙醯葡萄糖胺(GlcNAc)、L－岩藻糖(Fuc)、D－葡萄糖(Glc)、D－半乳糖(Gal)和N－乙醯神經氨酸(唾液酸，NeuAc)通過糖苷鍵鏈接以不同比例組合構成^[7]。單糖單位結構的不同空間構型、不同糖基序列、不同糖置換和α－、β－鍵的延長，導致HMO廣泛同質異構現象。結構變化可以產生HMO不同結構，因此，推測人乳至少含有數千種HMO。目前，在人乳總樣本中已鑒定出大約200種HMO分子，其中主要是中性的岩藻糖HMO^[8]。影響HMO的因素有：不同Lewis血型亞型，母乳所含中性HMO種類不同；不同地理分布人群，HMO數量和質量存在差異；不同個體乳汁HMO種類、數量和所帶電荷不同；同一個體在泌乳的不同時期，乳汁中HMO含量也存在差異^[9,10]。

符合下述標準的非消化性碳水化合物即可認為是益生元：(1)抵抗胃酸和消化酶；(2)對腸道細菌發酵易感；(3)增加某些腸道有益細菌的活性^[11]。大多數益生元和候選益生元是非消化性碳水化合物，GOS或FOS是由植物中提取或由單糖和雙糖合成，前者為由半乳糖單體鏈組成的聚合物，後者是由果糖單體鏈組成的聚合物。人乳中可檢測到半乳糖單體，檢測不到果糖單體、GOS和FOS。

目前對益生元的認識存在以下問題：益生元的化學構成未達成共識；益生元和膳食纖維定義重疊，儘管大多數膳食纖維不具備益生元改變腸道菌群的作用，有學者把膳食纖維命名為益生元活性膳食纖維；益生元如何選擇腸道細菌的作用機制仍不清楚^[6]。

三、HMO生物活性作用

攝入的HMO在胃部可抵禦低pH以及在小腸胰酶和刷狀緣酶的消化，運送至結腸被細菌發酵降解。降解過程與嬰兒年齡、血型和餵養方式有關，可分為三個階段：第一階段，生後至2月齡，母乳餵養嬰兒糞便中唾液酸化和非唾液酸化HMO的含量相似，無法判斷相對應的母乳樣本；第二階段，糞便主要的HMO降解和降解產物出現差別，能夠判斷相對應的母乳標本；第三階段，斷奶引入輔食，HMO完全從嬰兒糞便中消失^[10]。

HMO的生物活性^[9,10]：(1)對腸道菌群的構成和(或)活性的影響：HMO是人類第一益生元，刺激腸道某些特定有益菌的生長，如HMO是嬰兒雙歧桿菌和長雙歧桿菌生長唯一碳源。複雜的HMO組成對構建健康的腸道菌群以及抑制病原菌的定植，防止嬰兒腹瀉和呼吸道感染起著重要作用。(2)預防病原菌黏附：HMO含有和腸道表皮細胞表面受體類似的結構，直接結合於病原微生物和毒素表面，阻止其與腸道上皮細胞的結合；與消化道黏膜上皮細胞受體結合，阻止病原微生物或毒素與腸道上皮細胞的受體結合；作為腸道致病菌的可溶性受體，對腸道致病菌產生的毒素起直接抑制作用。(3)直接影響腸上皮作用：HMO作用於上皮細胞糖基化，細胞增殖、分化和凋亡以及細胞信號通路等。(4)免疫調節作用：由於HMO介導特異性腸道菌群變化以及影響腸上皮的作用，間接發揮對嬰兒免疫系統的調節作用。產生短鏈脂肪酸(SCFA)，營養腸上皮細胞、維持腸黏膜屏障。(5)影響大腦發育：部分HMO末端黏附高濃度的唾液酸。唾液酸參與人腦組織中神經節苷脂和糖蛋白的構成，與神經突觸和神經傳導關係密切，因此母乳餵養有助於增強神經突觸發生和促進嬰兒神經系統發育。

四、益生元對腸道健康的作用

HMO組成成分和功效研究的深入，極大地推進了嬰兒配方乳中添加益生元的研究和應用。嬰兒配方乳添加益生元不可能照搬也不應完全拘泥於HMO的模式，而應當是含有低聚糖的產品盡量體現出HMO的生物學效應。嬰兒配方乳中添加低聚糖GOS/ FOS組合對嬰兒腸道健康的機制和應用研究最為清晰^[12]。

1．對早期腸道菌群的構成和活性的影響：

短鏈低聚糖酵解部位在回盲部和升結腸，長鏈低聚糖在全結腸。研究表明，GOS/FOS組合配方乳餵養對腸道菌群建立和定植的模式類似於母乳餵養兒，優勢菌群是雙歧桿菌屬和乳桿菌屬。雙歧桿菌屬是以短雙歧桿菌、長雙歧桿菌和鏈狀雙歧桿菌為主，乳桿菌屬是以嗜酸乳桿菌和副乾酪乳桿菌為主。普通配方乳餵養嬰兒的雙歧桿菌屬是成人腸道優勢菌群——以鏈狀雙歧桿菌和青春型雙歧桿菌為主，乳桿菌屬則是以德氏乳桿菌為主。雙歧桿菌屬是首先利用低聚糖作為其繁殖底物初始發酵，所產生的代謝產物通過不同菌群之間互為食物而影響腸道的生態環境，因此不同類型的雙歧桿菌屬和乳桿菌屬對腸道的生理功能和代謝的作用也不同^[13,14]。

2．通過發酵改變腸道的代謝活性：

GOS/FOS組合通過在腸道發酵產生與母乳餵養相類似的SCFA，為宿主提供部分能量並且在調節細胞代謝及細胞分裂和分化中發揮作用；SCFA還是腸道上皮的特殊營養因子，可維護腸道上皮細胞的完整性和杯狀細胞的分泌功能，發揮對胃腸道的調節作用^[13,14]；表現為糞便性狀、頻率和pH接近母乳餵養兒^[14,15]。

3．競爭拮抗病原菌：

GOS/FOS組合通過在腸道發酵產生SCFA、乳酸、降低pH和氧化還原電位等影響腸道菌群的構建和組成，類似於母乳的發酵模式。發育完好的腸道菌群群落可阻止外源性病原菌的定植，研究還發現，GOS具有抵抗腸道病原體如埃希菌、沙門菌、霍亂弧菌結合位點和坂崎腸桿菌黏附的作用^[13]。

4．促進免疫系統成熟和抗過敏：

GOS/FOS組合配方乳餵養，雙歧桿菌屬是腸道主要的優勢菌群。雙歧桿菌刺激腸道分泌IgA，促進腸道黏膜免疫和全身免疫系統成熟，減少嬰兒腹瀉、呼吸道感染的發生率和使用抗生素^[14,16]。有研究認為，GOS/FOS組合降低特發性皮炎發生率，減少過敏風險嬰兒免疫球蛋白遊離輕鏈水平，誘導有益抗體譜，降低免疫球蛋白免疫反應以及調節對牛奶蛋白免疫反應，而保留對疫苗完整的免疫反應^[17]。也有很多研究認為益生元不能夠降低嬰兒過敏和感染性疾病的發生率^[14]。因此，歐洲變態反應與臨床免疫學學會(EAACI)指出，推薦益生元用於過敏疾病預防的證據不足^[14]。益生元預防和治療過敏疾病還應進一步深入研究。

5．改善糞便性狀：

配方乳中添加PDX/GOS(4 g/L，比例為1∶1)或GOS/FOS(4 g/L或8 g/L，比例為9∶1)組合，干預時間是2周至6月齡。薈萃分析結果顯示：大多數嬰兒糞便性狀、頻率和pH接近母乳餵養嬰兒；糞便雙歧桿菌和(或)乳桿菌細菌集落計數顯著高於對照組；體重增長優於對照組；評估胃腸道不耐受癥狀指標如哭鬧或煩躁、腸絞痛、溢奶和嘔吐等，顯示出良好的耐受性^[14,18]。

6．促進礦物質吸收：

GOS或FOS經腸道細菌發酵產生SCFA，可促進礦物質溶解。乳酸以及丁酸刺激腸上皮細胞增殖擴大吸收面積，刺激鈣結合蛋白表達等。動物實驗表明，進食含GOS食物3～4周後，鈣、鎂和鐵的吸收率明顯增加，而鋅的吸收率未增加^[19]。益生元組合對嬰兒期礦物質吸收的研究報道不多，有研究認為添加PDX/GOS組合配方乳與未添加益生元配方乳比較，鈣吸收無顯著差異^[20]。

7．對胃腸道疾病治療和預防作用：

2014年歐洲兒童急性胃腸炎診治指南不推薦使用益生元^[21]。薈萃分析結果表明，益生元組合在早產兒使用是安全的，但是對降低壞死性小腸結腸炎(NEC)發生率無效^[15]。

總之，益生元通過調整和改變腸道菌群結構，拮抗腸道致病菌，改善腸道生理功能以及增進腸道免疫成熟，對嬰兒健康成長起著重要的作用。

參考文獻（略）

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