【ICE/CSE2016】全程管理，精確治療：2型糖尿病防治面面觀

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二甲雙胍聯合胰島素：

相得「胰」彰，全程獲益

　　母義明教授首先介紹了中國胰島素的治療現狀及存在問題。流行病學調查顯示，1998~2006年，中國2型糖尿病（T2DM）患者胰島素應用比例及單純胰島素治療比例均顯著增加，但胰島素治療血糖達標率卻不足1/3。而且，長期胰島素單葯治療存在多種潛在風險，如低血糖、體重增加和心血管風險增加等。

　　2014年頒布的《二甲雙胍臨床應用專家共識》指出，二甲雙胍與胰島素聯合應用可進一步改善血糖控制和減少胰島素用量，並減少胰島素治療引起的體重增加。多項針對胰島素療效的大型隨機對照研究的研究設計均以胰島素聯用二甲雙胍為基礎。

　　二甲雙胍與胰島素聯用優勢顯著。從作用機制來看，胰島素可補充內源性胰島素分泌不足，二甲雙胍則改善胰島素抵抗，針對T2DM的兩大核心病理生理機制；二甲雙胍提高胰島素敏感性，同時降低胰島素治療容易引起的高胰島素血症，協同增效。同時，二甲雙胍可減少體重增加、低血糖、心血管風險等不良作用。從臨床證據來看，二甲雙胍與胰島素聯用具有多重獲益。HOME研究顯示，與單純胰島素治療相比，二甲雙胍聯合胰島素治療可顯著降低胰島素用量，日劑量平均減少19.63 IU（P<0.001）；顯著提高降糖療效（圖1）；對體重影響更小，兩組間平均體重差異達3.07>P<>P=0.02）。一項美國研究發現，二甲雙胍聯合胰島素較單純胰島素顯著減少低血糖風險（0.6 vs. 2次/患者/月，P<>

圖1. 二甲雙胍聯合胰島素較單純胰島素顯著提高降糖療效

　　2016年AACE/ACE指南中，二甲雙胍仍被推薦為唯一明確具有心血管獲益的降糖葯。2016年4月8日，FDA正式發布聲明解除二甲雙胍的使用禁區：二甲雙胍正式適用於輕中度腎功能不全患者。《中國2型糖尿病防治指南（2013版）》推薦二甲雙胍為T2DM首選治療藥物，若無禁忌證，應一直保留在T2DM治療方案中。

2關注病理核心，實施精確治療

　　郭立新教授指出，恢復早相胰島素分泌是遏製糖代謝紊亂的病理核心。國內外指南一致指出，在降糖達標的同時避免低血糖是T2DM降糖治療目標。胰島素促泌劑在T2DM治療中具有重要地位。然而，傳統胰島素促泌劑雖可強效降糖，但可能增加低血糖發生風險。新型胰島素促泌劑米格列奈具有獨特的分子結構，可與胰島β細胞上的Kir 6.2/SUR1結合，促進胰島素分泌，具有「快開-快閉」的特點，血葯濃度達峰快（給葯後15分鐘左右），起效與回落快，無拖尾，可更好地模擬生理模式早相胰島素分泌。從葯代動力學上看，米格列奈不依賴P450酶系代謝，藥物相互作用所致蓄積及低血糖風險大大降低。研究發現，米格列奈低血糖發生率與安慰劑一致，無顯著性差異。

　　臨床研究表明，米格列奈10 mg tid餐前服用，能顯著降低餐後1小時及2小時血糖。Li L等人的研究發現，米格列奈治療16周，可使新診斷T2DM患者HbA_1c自基線下降1.11%。頭對頭研究發現，米格列奈單葯治療降糖療效與瑞格列奈相似。另一項與二甲雙胍聯用的研究中，米格列奈組較瑞格列奈組低血糖發生率顯著降低（4.4% vs. 9.6%，圖2）。一項日本多中心前瞻性研究發現，米格列奈治療≥65歲和<65歲的t2dm患者，低血糖發生率無顯著差異（2.5% vs.="">P = 0.0747）。對於胰島素治療效果不佳且需血液透析的T2DM患者，米格列奈同樣安全有效，治療24周後，顯著降低HbA_1c達1.1%，降低空腹血糖達38 mg/dl。因此，米格列奈與其他口服降糖葯相比，可能是伴發慢性腎病或低血糖高風險T2DM患者的更好選擇。

圖2. 米格列奈組較瑞格列奈組低血糖發生率顯著降低

　　張新媛教授講到，糖尿病視網膜病變（DR）是糖尿病高度特異性的微血管併發症。調查顯示，我國糖尿病患者中DR患病率在24.7%~37.5%，是20~64歲成人新發失明的最常見病因。DR防治強調早篩查、早診斷、早治療。多項研究表明，T2DM患者每年進行1次眼底檢查，可使失明發生率降低94.4%。值得注意的是，DR的保護性治療應儘早開始，全程持續（圖3）。DR治療主要分兩大部分，一是基礎病治療，指南推薦在降糖、降壓和調脂治療之外，還應使用羥苯磺酸鈣進行微血管的保護性治療；二是眼科干預治療，包括局部光凝、抗血管內皮生長因子（VEGF）治療、糖皮質激素治療、全視網膜光凝及玻璃體切除手術。

圖3. DR的保護性治療宜在早期開始，全程持續

　　多項基礎和臨床研究證實，羥苯磺酸鈣（導升明^?）可降低VEGF，保護微血管，改善微循環。在實際臨床應用方面，Ribeiro ML等人的研究證實，早期DR患者使用羥苯磺酸鈣治療24個月，顯著降低後玻璃體穿透率（PVPR），改善血管通透性，穩定血-視網膜屏障；且無論血糖控制水平，加用羥苯磺酸鈣均可改善PVPR（圖4）；還可延緩眼底微動脈瘤生成，減少出血；並顯著改善DR分級水平，延緩DR進展。Vojnikovic B等人的研究顯示，羥苯磺酸鈣可顯著降低視網膜出血面積和視野缺損。國人研究顯示，增殖期視網膜病變患者激光光凝聯合羥苯磺酸鈣治療3個月總有效率高達83.6%。德國研究者發現，羥苯磺酸鈣可延緩激光治療時間，輔助增強激光治療效果。2012年版《中國1型糖尿病診治指南》推薦羥苯磺酸鈣用於DR改善微循環。在臨床安全性方面，羥苯磺酸鈣主要以原形雙通道排泄，肝腎負擔輕。

圖4. 早期DR患者，無論血糖控制水平，加用導升明^?均可改善PVPR

　　二甲雙胍聯合胰島素機制互補，協同增效。指南推薦，如無禁忌，二甲雙胍應全程保留在T2DM治療方案中。從病理生理機制和降糖目標來看，新型、速效、生理模式胰島素促泌劑米格列奈是T2DM患者、尤其是老年患者的優選胰島素促泌劑。早期篩查、診斷和治療可有效預防DR的發生髮展，羥苯磺酸鈣在抗氧化應激及抗VEGF信號通路方面具有特異性作用，可有效改善DR。

（來源：《國際糖尿病》編輯部）

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