肌萎縮側索硬化(運動神經元病,漸凍人)相關知識-臨床治療
修復臨床治療研究
一.神經功能和生活質量評價方法清華大學玉泉醫院神經外科陳琳
1.呼吸功能評定
呼吸功能的評估主要依靠肺功能的檢查,在早期,最先出現的肺功能異常是最大通氣量的降低,而不伴肺容量的改變。此時測定患者的最大吸氣壓力和最大呼氣壓力可以發現異常,這兩種指標被認為是判斷呼吸肌肌力的最敏感的方法。疾病中期,可以出現肺通氣量下降,主要表現為肺活量(VC)、吸氣量(IC)、用力肺活量(FVC)、第1秒用力肺活量(FEV1)、肺總量(TLC)降低,同時可伴有殘氣量(RV)的增加。疾病晚期,患者可出現呼吸衰竭,可出現動脈血氣改變,PaO2降低,PaCO2升高。(Merit,2004)
2.肌肉力量的測試
臨床常用的手工運動測定(MRC評分)雖然應用廣泛,但有醫生主觀因素影響且無法標準化,因此早期使用Tufts神經肌肉評估(TQNE)檢查患者最大等長收縮(MVIC)。MVIC對肌肉功能變化的敏感性優於手法肌力測定,並可作為治療觀察指標。以後發現該指標變異程度大,較難作為療效判斷指標。另外還可以用電生理檢查進行運動單位計數,複合肌肉動作電位(CMAP)波幅與功能損害、預後及MVIC變化有非常好的相關性。(Merit,2004)
3.延髓功能的評定
球部功能測試主要有語言和吞咽功能測試。語言可以讓患者重複一定數字音節,用秒錶記錄其所需時間。吞咽功能可以讓患者喝一定量水,用秒錶記錄其所需時間,但這樣做有使患者誤吸的危險。目前主要用綜合量表。
4.日常生活功能的評定
目前最常應用於病情變化和療效評估的是綜合評定量表。綜合量表因其簡單,易操作,可重複性強,可反映功能狀態,可以電話隨訪等優點。缺點:評估者主觀因素、患者精神狀態、受教育水平、環境因素及其他外在因素均可影響評估結果。目前常用的有ALS功能分級量表(ALSFRS),Norris量表、改良Norris量表、Appel量表等。(Robert,1997;李焰生,2002;朱鏞連,2003;Merit,2004;王繼明,2005)
ALS功能分級量表(ALSFRS),其依據病情程度和聯合帕金森病分級量表(UPDRS)而建立,主要由五個部分組成:延髓和呼吸功能(4項)、兩個上肢功能(用餐具和穿衣)和兩個下肢功能(走路和爬樓梯)及兩個其他功能(寫字和翻身)。每項從功能完全喪失至正常評為0~4分,總分40分,分值越低,表明神經功能受損越重。該方法簡便、容易操作、應用廣泛,其敏感性、可靠性和穩定性已得到廣泛確認,是目前最常用的量表之一。
Norris量表從球部功能,呼吸上肢下肢軀幹等幾方面對患者作出評估,不足之處是僅有咳嗽一項反映呼吸功能,對預後評估作用差,另外,大小便功能和腱反射變化對判斷進展無明確意義。1989年改良Norris量表評分刪去了此項。改良Norris量表由40項內容組成,包括臨床癥狀和體征,每項從功能完全喪失至正常評為0~3分,分值0~120分,分值越低,表明神經功能受損越重。與其他方法相比,改良Norris量表對患者肢體功能評價較全面,包括一些精細動作如扣紐扣、持筆、刷牙、梳頭等,但對肺功能考慮不夠。
二、藥物和因子
1.抗興奮性毒性
病因治療中非常重要的一個治療方向是抗興奮毒性。抗谷氨酸藥物利魯唑主要藥理機制是抑制谷氨酸能神經傳導,具體機理涉及數個突觸前和突觸後環節。1994年和1996年分別進行的兩個大規模隨機雙盲安慰劑對照臨床研究均證實利魯唑能夠延長患者生存時間(口服100mg/d能延長生存期3至6個月)和推遲氣管切開時間(Bensimon等,1994;Mitchell等,2007)。加巴賁丁(gabapentin)是一種穀氨酸合成釋放抑製劑,可延緩患者肌力減退和延長生存期。拉莫三嗪(Lamotrigine)可暫時改善癥狀,延緩疾病進展(Ryberg,2003)。其他一些谷氨酸拮抗劑,包括支鏈氨基酸、美沙芬等沒有在臨床實驗中顯示出治療作用(王倩,2008)。
2.神經營養因子
胰島素樣生長因子-I(insulin-like growth factor-I,IGF-I):對運動單位的所有環節,從脊髓運動神經元、軸突、神經肌接頭和肌纖維起到促進生存作用(Frstoff,1998)。小樣本雙盲臨床研究,9例患者鞘內注射IGF-1,隨機接受大劑量IFG-1(每2周中的總劑量為3mg·kg-1體重),或小劑量IGF-1(每2周中的總劑量為0.5mg·kg-1體重),持續共40周,以肺活量和Norris評分來反映延髓和肢體功能的減退,結果發現接受大劑量組的ALS患者的肢體Norris總分下降較小劑量組顯著減少,但延髓Norris評分或肺活量測定無顯著差異。試驗過程中未觀察到不良反應的發生(Nagano,2005)。Sorenson等(2008)對皮下注射IGF-1治療ALS進行多中心臨床III期研究,對330例ALS患者隨機雙盲分成兩組,167例接受IGF-1治療2年(0.05mg/kg bid),163例接受安慰劑治療,隨訪2年,評價使用徒手肌力測定器(MMT)和ALS功能量表評分(ALSFRS);結果顯示兩組之間沒有統計學差異,IGF-1組死亡85例,安慰組死亡83例,2年死亡168例(51%)。
腦源性神經營養因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF):Kalra等(2003)報道多中心鞘內注射BDNF治療ALS的III期臨床試驗,神經元標記Nacetylaspartate(NAA)通過MRSI檢測,發現治療組無明顯副作用,但治療後4周左右,治療組和對照組NAA/Cr(NAAtocreatine(Cr)intensityratio,NAA/Cr)無明顯差異,提示BDNF臨床療效不肯定。
睫狀神經營養因子(ciliary neurotrophic factor,CNTF):在一項CNTF治療ALS的隨機雙盲試驗中,各組均未見療效(ALS CNTF Treatment Study Group,1996),原因可能是血漿半衰期太短,不足3分鐘,且全身用藥難以通過血腦屏障(李焰生,2002)。
3.抗氧化和自由基清除劑
一項隨機安慰劑對照試驗提示傳統抗氧化和自由基清除劑維生素E具有延緩疾病進程作用,每日劑量在100毫克以上。Desnuelle等(2001)觀察接受力魯唑治療病程少於5年的289例ALS患者,隨機分為維生素E治療組與安慰劑對照組治療1年,結果發現它對ALS患者生存與運動功能無明顯影響;Graf等(2005)對高劑量維生素E治療ALS進行隨機雙盲臨床試驗研究也沒發現它對ALS患者有幫助;而Alberto等(2005)進行維生素預防性治療ALS研究中發現它降低ALS死亡率。
4.鈣通道阻滯劑
ALS患者體內產生的抗鈣通道抗體可引起運動神經元胞漿內鈣濃度的異常升高,而且興奮毒性作用也可通過激活NMDA受體引起胞漿內鈣濃度的持續升高。匹莫齊特(Pimozide)是一種電壓依從性鈣通道的阻滯劑。通過與神經保護劑司立吉(Selegiline)和維生素E的比較,發現ALS患者服用匹莫齊特lmg/天,3~12個月後,匹莫齊特治療組患者的病情進展指數(治療前後Norris評分之差值)顯著低於其他兩組,說明鈣通道阻滯劑可能對ALS患者有一定療效(王曉娟,2005)。
5.鋰劑(Lithium)
具有神經保護和促進神經再生作用,Fornai等(2008)的一項隨機雙盲臨床試驗顯示碳酸鋰可以延緩ALS病程進展。
6.其他
依達拉奉(edaravone)是一種自由基清除劑,對腦神經起保護作用。Hiide與Akio(2006)對依達拉奉治療ALS進行非隨機雙盲臨床II期研究,結果顯示該葯能延緩ALS病情惡化。輔酶Q10(coenzyme Q10):輔酶Q10在體內主要有兩個作用,一是在營養物質在線粒體內轉化為能量的過程中起重要的作用,二是有明顯的抗脂質過氧化作用。Levy等(2006)對輔酶Q10治療ALS進行隨機雙盲臨床II期研究,結果顯示似乎能使ALSFRS-R下降減緩,但無統計學差異。肌酸(creatine)、塞來考昔(Celecoxib)、米諾環素(minocycline)、TCH346、己酮可可鹼(Pentoxifylline)等已證實無效。Arimoclomol是一種鹽酸羥胺衍生物,在應激條件下誘導細胞內熱休克蛋白表達。Merit等(2008)對Arimoclomol治療ALS進行臨床I研究證明其安全性沒有問題。中醫中藥益氣強肌湯、黃芪注射液等和針灸等可能有一定療效。
三.基因和組織工程
瑞士Aebischer等(1996a,b)用ex vivo法將包裹CNTF基因修飾的異種基因細胞全身應用,但發現患者有明顯副反應而終止臨床試驗;隨後他們開展鞘內移植臨床試驗證明安全可行,且神經營養因子在人CSF中可持續表達(Zurn等,2000)。
德國Abicht(1999)設計基因修飾異種細胞包裹在纖維聚合物半透膜中,在體外和動物體內證實,能夠作為釋放各種因子包括神經營養因子、神經遞質和激素類物質的投藥載體;I期臨床試驗表明對ALS患者安全可行。慢病毒載體可以傳遞8kb序列,介導任何類型細胞基因轉移,表達和治療效果持久,體內外均不影響細胞正常功能。在神經系統應用不產生明顯免疫排斥反應,有望近期在臨床開展試驗(Wong等,2006)。
四.細胞移植
由於ALS病程相對較短,致死率高,現階段藥物治療療效尚不能令人滿意;進入21世紀後,一些細胞移植臨床治療探索結果突破了肌萎縮側索硬化(ALS)無任何方法逆轉病情的傳統觀念,顯示以細胞移植治療為基礎的神經修復干預策略在ALS有廣闊應用前景。目前已有臍血幹細胞、骨髓間充質幹細胞、神經幹細胞、嗅鞘細胞等移植治療ALS臨床報道。
(一)細胞移植方法
目前ALS常用細胞移植方法有:腦內移植、脊髓內移植、椎管內蛛網膜下腔移植、靜脈移植。後兩種操作方法無特殊在此不贅述,脊髓內細胞移植手術方法(參見第四章第三節)。本節主要介紹腦內細胞移植手術方法。
1.手術適應證和禁忌證
(1)適應證:按照世界神經病聯合會(WFN)El Escorial診斷標準明確診斷的肌萎縮側索硬化患者。
(2)禁忌證:全身情況極差,身體主要臟器功能障礙,不能耐受手術者;有出血傾向或凝血功能障礙者;手術部位有感染者;其他原因不適合手術者。
2.微創定向手術
術前行頭顱MRI,如患者因呼吸障礙、頭頸部畸形或有幽閉症等不能完成MRI掃描可選擇CT。根據MRI(以Flair像為佳)或CT圖像(Hecht等,2001),選取雙額放射冠錐體束走行部位(軸突變性區域Flair像常呈稍高信號)為植入細胞靶點。局麻下採用HTJ-II型攜帶型腦定向手術系統,作雙額髮際內2.0~3.0 cm,旁開中線2.5~2.9 cm,長0.5 cm小切口2個。顱鑽鑽直徑2.8 mm小骨孔2個。將細穿刺針沿預定穿刺路徑送至靶點(圖9-3)。兩側共緩慢注射細胞數2×l04/μl嗅鞘細胞懸液100μl。留置針10 min後,緩慢拔針縫合切口術畢。
3.注意事項
(1)穿刺硬腦膜須用尖針芯,刺破硬腦膜後使用鈍針芯。
(2)穿刺針應緩慢置入,防止因穿刺速度過快刺破血管;拔出針時也應緩慢,防止細胞自穿刺道溢出。
(3)術中慎用烏拉地爾(亞寧定)降血壓,推薦使用硝酸甘油和硝普鈉,但需要嚴密監測,因過量或用藥過快可導致嚴重低血壓,甚至休克。備齊阿托品、多巴胺等急救藥品(黃紅雲,2007)。
(二)細胞移植種類
1.嗅鞘細胞
(1)作用機制
嗅鞘細胞分泌多因子綜合作用,可能改變肌萎縮側索硬化病變局部環境,支持神經元存活,起到阻止或逆轉運動神經元凋亡、丟失和側索損害的作用;同時脫髓鞘錐體束髓鞘化修復,改善神經信號傳導等都可能有助於臨床功能進步(參見第三章第四節)。
(2)療效評價
1)近期和中期療效:黃紅雲等利用嗅鞘細胞移植治療ALS患者,術後近期隨訪研究表明該方法安全可行,大多數患者神經功能惡化趨勢被逆轉或穩定(Huang等,2004,2006;Chen等,2006,2007)。黃紅雲等一項開放隨機病例對照前瞻性研究,選取35例確診患者,其中15例患者接受嗅鞘細胞移植,20例不接受移植,為空白對照組。嗅鞘細胞懸液移植注射到雙側放射冠(額葉皮質腦幹和皮質脊髓束)。最主要終點效果評價標準採用肌萎縮側索硬化功能量表(ALSFRS)總分的變化。所有患者進行5次評估,開始點及隨訪4次(每月1次)。最後,31例患者(14例嗅鞘細胞移植組,17例對照組)完成了4個月隨訪研究。分析患者臨床資料,功能量表總分及變化在開始點和研究的前2個月,沒有差異。在最後2個月,治療組比對照組功能惡化顯著減慢。在隨訪第4個月時,治療組分數平均下降0.07±4.18;而非治療組分數平均下降6.12±5.49(p=0.002)。在最後1個月,治療組患者中,7例仍有神經功能惡化逆轉,比術前改善,2例狀態保持穩定,另外5例功能量表總分平均減少4.4分。17例對照組患者中,只有1例患者病情保持穩定,其餘16例患者的量表功能總分平均減少6.5分。在治療組中未發現嗅鞘細胞移植副作用,在本研究期間也無患者死亡。這一結果顯示嗅鞘細胞移植對肌萎縮側索硬化患者,在一定時間內具有肯定臨床治療作用(Huang等,2008)。
電生理評價:2003年9月~2007年12月,採用丹麥Keypoint肌電/誘發電位儀,對389例接受胚胎嗅鞘細胞腦內植入的肌萎縮側索硬化患者進行術前和術後3~4周肌電圖檢測對比。男275例,女114例;年齡18~84歲,病程4個月~25年;發病以肢體發病為首發305例,以延髓首發84例。每位患者檢查8~12塊肌肉,包括四肢近、遠端肌肉以及舌肌、胸鎖乳突肌。手術前後EMG主要對比自發電位、運動單位電位以及大力收縮時募集波型的改變。389例患者中,術後肌電圖檢查顯示:332例(85.3%)有不同程度改善,改善情況主要包括3類:①纖顫電位、正相電位、束顫電位、肌強直電位、插入電位延長等自發電位減少:122例有不同程度此項改變;②大力收縮時,300例有數量不等的肌肉募集波型由低級向高級轉變,電位密度明顯增加,如單純相轉變為混合相,混合相轉變為干擾相;③大力收縮時,術前未能測到運動單位電位(MUP)的肌肉而術後新記錄到MUP者51例。其餘51例(13.2%)EMG無變化,手術前後EMG大致相同。6例(1.5%)比術前差,主要變化為自發電位增多或肌肉大力收縮時募集波型減弱(陳琳等,2008)。
呼吸功能評價:選取2005年8月~2007年7月ALS患者且能配合完成肺功能檢測115例,其中女31例,男84例,年齡18歲~70歲(平均49.2歲),病程0.5年~12年(平均3.3年)。按照El Escorial診斷標準確診者98例,很可能者11例,有實驗室數據支持很可能者6例。術前及術後6~32天(平均17.9天)對患者行肺功能檢測。儀器使用日本產CHEST-肺功能儀HI-801,手術前後同一患者由同一醫生進行肺功能測定。選取肺功能檢測指標:肺活量(VC,%),最大呼氣壓(MEP,meas),最大吸氣壓(MIP,meas),用力肺活量(FVC,%),第1秒用力肺活量(FEV1,%),第1秒用力肺活量/全部用力肺活量(FEV1/FVC,%),最大通氣量(MVV,%)。肺活量、最大呼氣壓、最大吸氣壓術後較術前有顯著增加,但用力肺活量、第1秒用力肺活量、第1秒用力肺活量/全部用力肺活量、最大通氣量術後較術前比較無統計學差異。
2)遠期隨訪:106例獲得隨訪3~48個月,14.12±8.7個月,患者病情得到一定逆轉或維持穩定,病情改善持續時間3~15個月,5.41±2.84個月;病情穩定持續時間3~25個月,8.80±5.93個月(黃紅雲等,2009)。
3)治療風險:
一組436例患者統計,包含早期的全麻脊髓內細胞移植29例,腦+脊髓聯合移植7例,圍手術期共18例出現不良反應,其中頭痛5例、呼吸衰竭5例、氣顱2例(其中1例CT複查證實靶點處1ml小出血灶)、顱內感染2例、發熱1例、癲癇1例、肺部感染1例、泌尿系感染1例。在457例患者中共4例死亡(0.88%),死亡原因分別為心力衰竭、肺栓塞、呼吸衰竭拒絕治療以及嚴重肺炎(分別於術後7天、24天、14天、23天死亡)。無手術直接相關嚴重併發症發生(黃紅雲等,2009)。
另一組14例ALS治療患者,男9例,女5例;年齡20~63歲,平均48.4歲;病程7個月~8年,平均43.7個月。術後採用GE 3.0T或Siemens NOVUS l.5T超導MRI顱腦掃描定期隨訪,隨訪時間10.4~16.4個月,平均12.3個月。隨訪期間,無發熱、頭痛、頭暈、噁心及嘔吐等神經系統併發症。術前術後MRI掃描對比,顱內移植部位及其周圍未發現出血、水腫、囊腫、腫瘤、神經結構破壞以及感染等病理性改變。
(3)再手術探討
由於ALS疾病本身進行性惡化特性,僅僅一次嗅鞘細胞腦內移植對病情的緩解往往是不夠的,目前還遠遠達不到一勞永逸的效果。隨訪發現,部分患者在半年~1年後,病情又趨於加重。推測可能是同種異體移植的嗅鞘細胞激發宿主的免疫反應被排斥,但也不能排除主要是肌萎縮側索硬化本身固有病理變化速度過快,超過了移植嗅鞘細胞神經修復能力所致。有理由相信,足夠數量移植的嗅鞘細胞在宿主腦內長期存活,對患者生存期延長至關重要,而適時施行第二次或多次多療程手術補充缺失和不足的嗅鞘細胞,是當前推薦的治療策略之一。
(4)腦內植入方法與脊髓內植入方法對比
回顧性分析327例ALS患者臨床資料,根據細胞植入部位分為3組:A組29例,細胞植入脊髓內;B組(6例),細胞分別植入脊髓及雙額葉放射冠;c組292例,細胞植入雙額葉放射冠。脊髓移植方法,全麻鎖孔手術,病變明顯處(萎縮、異常信號或根據查體解剖定位)分兩點共注入50μl嗅鞘細胞懸液,細胞數約1×105個。腦部移植方法,雙側大腦放射冠處各注射50μl嗅鞘細胞懸液,細胞數約2×106個。結果隨訪4周,比較術前和隨訪肌萎縮側索硬化功能量表分數變化。A組17.2±8.6增至20.1±9.7,B組24.2±6.8增至25.7±6.6,C組20.3±8.6增至22.0±9.4,3組間改善程度差異無統計學意義。考慮到ALS患者常存在吞咽困難,進食嗆咳,四肢肌肉顯著萎縮,限於輪椅或卧床,體質消耗很大,全麻手術耐受力大大下降,故目前筆者認為腦內移植簡單易行,手術創傷極小,局麻手術恢復快,而臨床中期效果相同(長期療效待總結),推薦首選採用。另外,椎管造影后CT引導下直接穿刺注射細胞於脊髓實質的方法,理論上也是一個不錯的選擇,但尚缺乏安全性報告,是近期研究的一個方向。
(5)免疫抑製劑使用
筆者一項臨床研究初步發現,移植前作HLA細胞配型(未給予FK506)臨床效果優於不作細胞配型組,可能提示同種異體移植的胚胎OEC在一定程度上存在免疫排斥反應或損傷後局部炎症反應。少量二次或多次接受腦內細胞移植患者自身對照,以及基礎狀況匹配的患者間對比提示,使用免疫抑製劑如FK506或CsA似能延長病情緩解時間(陳琳等,2006);但也有患者服用免疫抑製劑後,癥狀反而加重,可能不同機體對其反應或藥物副作用有關。動物實驗證實,FK506能加強OEC移植對SCI大鼠功能改善程度(Lopez-Vales等,2006)。作為免疫抑製劑、神經營養和神經保護劑,FK506、CsA能否作為細胞移植策略的一部分發揮治療效果值得探討。
小結
以上系列研究證實,嗅鞘細胞移植後一段時間內能有效阻止或逆轉肌萎縮側索硬化患者病情的進行性惡化趨勢,術後肌電圖檢查也證實肌萎縮側索硬化肌電的特徵性損害得到改善,並在一定程度上改善肺功能,從而為預防肺功能衰竭和肺部感染髮生,延長患者生命、提高患者生存質量具有重要意義,聯合移植和神經保護藥物、適當康復治療,將提高療效。
2.骨髓基質細胞(bone marrow stromal cells BMSCs)
義大利研究者將在脊髓內植入自體骨髓基質細胞。骨髓取自髂後上棘,體外擴增後,細胞與2ml腦脊液混懸,移植入脊髓。結果4例患者有肋間神經痛,平均術後3天緩解;5例患者下肢感覺減退,術後6天緩解(Mazzini等,2003)。本組7例患者3年隨訪報告稱4例患者線性惡化趨勢延緩(Mazzini等,2006)。隨後他們報道將自體MSCs注射到9例ALS患者胸髓實質內,隨訪4年無急性和晚發副作用。影像學檢查未發現脊髓新異常。4例患者最大肺活量和ALS-FRS評分進行性下降減緩(Mazzini等,2008)。
Deda等將自體骨髓基質細胞移植到13例ALS患者的C1-C2區域,在一年隨訪期內9例患者癥狀好轉,1例患者病情穩定,3例患者死於肺部感染和心肌梗塞。認為該細胞治療ALS安全有效(Deda,2008)。
賴福生等(2005)採集322例ALS患者自體骨髓,採用沉澱、離心等方法獲得含幹細胞的骨髓有核細胞混懸液,再將其移植入蛛網膜下腔;觀察患者運動功能變化。結果移植後第5d 322例患者644隻手單手握力較移植前增加(1.21±1.93)kg;移植後1~20d內患者運動功能開始改善;第1個月89%患者病情好轉,第2個月6.2%持續好轉、75.9%保持穩定,第3個月41.2%保持穩定,第4個月19%保持穩定,第5個月7.2%保持穩定。他們認為自體骨髓有核細胞蛛網膜下腔移植在一定時間內可有效緩解ALS臨床癥狀。
龔啟明等(2005)療效評估以肌張力是否下降,言語不清、吞咽困難是否改善,抬頭困難是否改善,肌束震顫次數是否減少,肌力是否增高為標準,以上各項任何一癥狀緩解即為有效。72例患者通過蛛網膜下腔實施自體骨髓幹細胞移植(每例患者分離出骨髓幹細胞混合液3~8 mL,依據患者的上下肢損傷或假性延髓麻痹程度行腰椎穿刺或頸池穿刺),結果術後1周左右5種癥狀均減輕者2例,任意4種癥狀得到緩解者6例,任意3種癥狀得到緩解者20例.任意2種癥狀得到緩解者28例,任意1種癥狀得到緩解者10例,有效率為92%,近期療效確切。
王永才等(2007)患者均於皮下注射粒細胞集落刺激因子進行骨髓幹細胞動員,5~12μg/(kg.d),連續4~5d。動員結束後患者在局麻狀態下,於髂後上棘採集自體骨髓血約200mL,去除紅細胞,密度梯度離心,分離出單個核細胞,再將收穫的單個核細胞製成1.5mL細胞懸液(約1×108個細胞)備用。腰穿 靜脈途徑進行細胞移植,每次給予幹細胞量按(2~3)×102個/kg計算,1次/周,共4周。為促進幹細胞的生長和分化,根據患者病情及個人身體狀況給予物理療法、作業療法、針灸、高壓氧及藥物營養神經和改善微循環治療。4例ALS患者中,1例肌張力改善。
3.臍血細胞(UCBCs)
楊波等採用靜脈滴注結合腰椎脊髓蛛網膜下腔注射UCBCs懸液方法治療ALS。選用《神經康復功能評定系統-V2003軟體》對治療前3d、治療後2~3月ALS患者的肢體運動(Cart-Shephard評分)、構音障礙(Frenehay評分)、平衡能力(Berg評分)、功能獨立性評定(FIM)各方面的功能進行評估,結果顯示有一定療效(楊波,2006)。同時觀察移植到能夠降低ALS患者血漿、腦脊液中Glu濃度(曹勇等,2006)。
梁豪文等(2007)用類似方法對11例ALS患者進行治療,以FIM評分及總T細胞進行流式細胞檢測為評價指標。結果ALS患者治療前後FIM評分分別為(72.91±12.52)分、(100.64±9.94)分以及T淋巴細胞總數分別為(82.31±2.20)個、(77.55±4.45)個;提示細胞具免疫調節作用。
4.人胚神經干/祖細胞
近來有報道人胚胎神經干/祖細胞移植短期內對言語模糊、吞咽困難、呼吸困難、肌跳、患肢無力等癥狀有不同程度改善(安沂華等,2005)。曹紅賓等應用胚胎來源神經干/祖細胞移植治療32例肌萎縮側索硬化患者,移植後32例患者腦脊液/血清白蛋白濃度商均明顯增加,腦脊液中IgG、IgA、IgM濃度均顯著升高。認為免疫因素在肌萎縮側索硬化的發病中起作用,調節免疫系統將影響肌萎縮側索硬化的病程(曹紅賓,2008)。
5.造血幹細胞(hematopoietic stem cell,HSC)
美國休斯頓Methodist神經研究所報道6例患者先全身放射治療,周圍血同種異體造血幹細胞輸注。結果表明,細胞可以進入宿主中樞神經運動神經元病理變化部位,發揮免疫調節作用。HSC雖然將來有望作為基因治療載體,但目前尚未發現其臨床療效(Appel等,2008)。在使用各種因子刺激活化和動員骨髓HSC時,有一些副作用,如可激活小膠質細胞,最近加拿大一項小規模臨床試驗採用粒細胞集落刺激因子(granulocyte-colony stimulating factor,G-CSF)動員周圍血幹細胞(peripheral blood stem cells,PBSC),然後回輸到ALS患者,沒有發現任何副反應(Cashman等,2008)。
ALS細胞移植治療臨床研究已顯示出一定價值,而進一步細胞移植治療則需要解決以下問題:治療ALS最合適細胞,移植合適部位和方法,促進細胞生長和分化因子,抗排斥反應,移植物生物安全性等。
五.神經刺激或調控
重複經顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS)可以影響ALS病程,義大利Zanette等(2008)在一項對照試驗中,檢查了5-Hz rTMS對ALS患者皮層效力、疲勞和生活質量的影響。10例患者接受2周治療或假治療。結果顯示,生活質量、最大隨意等長收縮力等改善。
rTMS可以調節皮層神經傳遞,特定參數的重複刺激-連續θ爆發刺激(continuous theta-burst stimulation,cTBS)產生顯著和長時程運動皮層興奮性抑制;Di Lazzaro等(2006)完成雙盲、安慰劑對照試驗。20例ALS隨機分為兩組,rTMS運動皮層每月連續刺激5天×6個月,患者耐受良好。15例完成研究,包括7例試驗組,8例對照組。在試驗的6個月中,兩組均病情繼續加重,但試驗組輕度延緩惡化。
六.康復鍛煉
康復鍛煉是否增加或延緩ALS患者運動神經元變性尚存在爭議。根據ALS發病假說包括興奮性中毒、氧化應激和鈣超載,可選擇性損害易損運動神經元,而強力鍛煉可能通過提高運動神經元的放電率放大這些致病因素(Liebetanz等,2004;Drory等,2001)。
氧化應激相關線粒體受損是運動神經元變性的關鍵因素之一。Siciliano等(2002)評價肌肉鍛煉對ALS患者體內氧化代謝有關的過氧化反應標記物血液水平影響;10例患者,男7女3,平均年齡58.5 ± 8.2歲,高強度自行車鍛煉,檢測脂過氧化物和乳酸鹽水平;結果發現休息狀態ALS患者乳酸鹽和脂過氧化物碎片高於正常值(2.82 ± 0.76 mmol/L,0.67~2.47 mmol/L;361.7 ± 40.2 AU,250~320 AU),提示中度氧化應激水平;而在強度高鍛煉時,脂過氧化物血液水平明顯升高,與乳酸鹽產量相關,表明在ALS靜息和運動時,血自由基池異常升高,促進病理變化。
Drory等(2001)推薦ALS患者應該進行規律、適度運動康復,認為對減緩殘障有一定益處。25例ALS隨機分為每天接受適量康復鍛煉組(n=14)和無康復鍛煉組(n=11),在基線、3、6、9、12個月,用手工肌力測定、Ashworth痙攣量表、ALS-FRS量表、疲勞嚴重度量表、肌肉骨骼痛直觀模擬標度尺以及生活質量量表(SF-36)。在3個月時,Ashworth痙攣量表、ALS-FRS量表顯示鍛煉組惡化延緩;在6個月時,兩組沒有顯著不同,雖然多數量表觀察到鍛煉組惡化減緩的一些趨勢;在9、10個月時,因兩組堅持研究的患者太少,無法統計學比較。
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