神經纖維瘤病的相關因素與治療進展

　　神經纖維瘤(NF)是一常見遺傳性疾病,其發生率為每3 000個新生兒中發生1例,常染色體顯性遺傳。分為兩型:①Von Recklinghausen病,或稱NF1型,最為常見;②NF2型,較少見,約在55 000例新生兒中發生1例。由於不同突變的表達,它可發生在多種組織和器官,患者一般壽命縮短1O～15歲,平均壽命61.6歲。因為在兒童期,有關此病的死亡多由於顱內腫瘤,其次為惡性周圍神經鞘瘤、胚胎型腫瘤或叢狀神經纖維瘤擴展至重要結構;而在成人,死亡多由於惡性周圍神經鞘瘤或軟組織肉瘤、胃腸道出血、繼發於神經纖維瘤血管病的顱內出血等。 中國論文網 http://www.xzbu.com/6/view-2795077.htm　　 　　1歷史回顧 　　 　　早在1847年Virchow首次報道了一家數人患有多發性神經纖維瘤病。到1849年Smith對神經纖維瘤的臨床癥狀作了較為全面的描述。隨後德國內科醫生Von Recklinghausen於1882年通過病理學研究對其組織學特點及其與神經系統的關係作了詳細的闡述。因此,本病也稱Von Recklinghausen病。1896年又加入色素變化的描述,以後Yakovler及Guthrie(1931)、Lichtesfein(1949)、Growe、Schull(1956)等也從臨床、病理、病因等方面作了全面研究。Lisch(1937)又注意到眼睛有錯構結節,1964年,Crowe報道了腋窩雀斑痣,但直到1981年本病極為常見的Lisch結節才被人們所認識。最近確認此結節在20歲以上的神經纖維瘤I型患者中的出現率為100%[1]。 　　 　　2病因病理 　　 　　本病是中胚層和神經外胚層的病變,為常染色體顯性遺傳,現已明確,神經纖維瘤病I型和Ⅱ型的遺傳缺陷在不同染色體上。NF1是第17對染色體,NF2是第22對染色體[2]。本病主要是由於神經系統結締組織增生所引起的各種腫瘤,包括錯構瘤。其典型病理改變是由棱形細胞組成的神經纖維瘤,腫瘤成分主要是增生的神經膠質和雪旺氏細胞。最常見的腫瘤為聽神經纖維瘤。且多為雙側,也可發生三叉神經纖維瘤、視神經膠質瘤、腦膠質瘤及多發性腦膜瘤等。椎管內腫瘤好發於脊神經根及馬尾部。皮膚及皮下神經纖維瘤多位於真皮和侵入皮下,並累及結締組織。神經纖維瘤一般不會形成神經纖維肉瘤。在一組病例研究中,678例患者有21例出現神經纖維肉瘤,而且在伴有叢狀神經瘤或皮下神經瘤時最常見。 　　有學者將神經纖維瘤分為5個病理類型:I型(局限性神經纖維瘤病):以叢狀神經瘤為特徵,即以某一區域的神經干扭曲、增生過長、伴有結締組織及神經組織增生為主;Ⅱ型(全身性皮膚神經纖維瘤病):以多發性皮膚結節及皮膚色素斑為主要特徵;Ⅲ型(深部周圍神經乾的神經瘤,神經纖維瘤和神經鞘瘤):以深部神經干受累為特徵。IV型(顱神經乾的神經瘤、神經鞘瘤)常與Ⅲ型並存,V型(並發腦瘤和腦瘤樣變)多與上述各型並存[3]。 　　 　　3分子遺傳學水平 　　 　　NF1基因於1990年被克隆出來,定位於17q11.2,其全長約350kb,包含60個外顯子,可以轉錄形成ll～l3kb的mRNA,編碼2 818個氨基酸的蛋白,稱之為神經纖維蛋白。NFl基因的腫瘤抑制功能被認為主要是依賴它的下調原癌基因ras而實現的。NFl基因表達的丟失導致神經纖維素RasGAP功能的喪失,最終導致Ras活性的增加,細胞增生以及腫瘤的形成[4]。 　　NF2的遺傳學特徵不同於NF1,1993年Rouleau、Troffater同時報道了NF2基因的克隆,前者在D22S212和D22S32之間用位置克隆策略克隆出NF2基因,後者在D22S1和D22S26之間發現NF2基因。NF2基因的位點在22號染色體長臂。現已將NF2基因定位於22q12,並認為NF2基因為腫瘤抑制基因(根據基因對細胞生長、分化的影響分兩類:對生長有正性影響的稱原癌基因,有負性影響的稱腫瘤抑制基因)。NF2基因定位於22號染色體長臂1區二帶(22q12),含17個外顯子,轉錄產物為4.5kb mRNA,編碼一個含595個氨基酸的蛋白質,命名Schwannomin或Merlin。NF2的臨床表現有兩種:Wishart型,早期發病(<20歲),癥狀重且伴脊柱內腫瘤;Gardner型,晚期發病(>20歲),癥狀較輕且局限於顱內[5]。 　　 　　4激素與神經纖維瘤的發生 　　 　　NF1患者神經纖維瘤的外顯有明顯的年齡依從性,即青春期後出現,成年期明顯增加,晚年則停止或減少。Cunha等[6]也發現了這一現象,認為體內激素水平影響著NF1患者神經纖維瘤的發生髮展。激素影響的根據還不清楚,有些研究者通過研究證實了NF1患者神經纖維瘤組織中有生長激素受體的表達,由於生長激素在其他一些良惡性腫瘤中有增生活性,可通過啟動各種信號途徑如STATS、Ras、MAP激酶、IRS等促進細胞增生,所以生長激素在NF1散發腫瘤的生長調控中可能起一定作用。神經纖維瘤的這種外顯規律也與體內雌激素分泌的生理特徵有明顯的相關性,提示體內雌激素水平的變化可能也參與和介導了神經纖維瘤的形成和發展[7]。宮洪基(1985)曾報道l例妊娠6次的婦女,每妊娠一次,腫瘤的數目就增多1次,首次妊娠前只有10多個,而第6次妊娠已達1 000多個。國內報道數目最多的是喻昭(1985)報道的l例患者,多達5 285個。國外報道有達到9 212個之多者。其他的皮膚腫瘤如血管瘤也可見於本病。 　　 　　5臨床表現 　　 　　神經纖維瘤病有許多表現,致使其診斷和治療對普外科和血管外科醫師等提出了難題,約1O%病例有Sylvian管狹窄引起顱內畸形,如阻塞性腦積水。NF1型有25%～3O%侵犯頭頸部,需要詳盡檢查,包括神經系統和影像學檢查。 　　5.1 胃腸道表現:Ghrist在11年內收集了29例NF病例,其中發現部分病例有胃腸道癥狀。Davis統計11%～25%NF病例有胃腸道侵犯,但不足5%的病例有伴隨癥狀。從組織學上,NF病的胃腸道表現有3種:腸道神經組織的增生、基質腫瘤、十二指腸或壺腹周圍內分泌腫瘤。增生型主要表現為便秘,基質腫瘤多位於胃和空腸,多良性。 　　5.2 血管病變:NF1引起血管病變的病因是由於血管壁異常細胞的過度增生導致纖維的增生,平滑肌消失,而後發生纖維變性和平滑肌結節的增生。NF1患者血管的病理改變取決於其管徑的大小,大血管為壁內雪旺氏細胞纖維化所致,小血管是由於血管中膜層發育不全。NF1並發血管改變使血管中膜平滑肌減少,彈性成分降低,管壁脆性增加,支持、連接功能下降,在血管內血流衝擊和周圍組織牽拉下產生微小動脈瘤及動靜脈瘺。病變繼續發展,小動脈瘤破裂、膨出就可形成大的假性動脈瘤。動脈瘤、動靜脈畸形可破裂,嚴重者會發生失血性體克並危及生命。Reubi[8]最早描述了NFl的動脈病變,並認為所有NF1患者均有不同程度的血管病變,其特徵性的改變包括血管內膜的向心性生長、彈性纖維的破裂和結節的增生。綜上所述,NF1是累及全身多系統、多器官的疾病,如並發血管病變,可出現血管狹窄、閉塞、動脈功能不全、動脈瘤、假性動脈瘤、動靜脈畸形或動靜脈瘺等併發症,而這往往被臨床醫生所忽視。這些可引起嚴重的臨床後果,如發生血管破裂,患者的死亡率較高。血管造影在NF1並發血管病變診斷中具有重要作用,往往在患者癥狀出現前就具有高度提示性。NF1引起血管病變的血管造影特徵為血管節段性狹窄,狹窄處近端漸進性膨大,呈漏斗狀改變,血管壁光滑[9]。目前,對於預防和治療NF1並發的血管病變尚缺乏行之有效的方法。

　　5.3 心胸表現:有人認為NF伴有心血管畸形,如先天性心臟缺損,有報道心血管畸形的發病率為2%,且有肺動脈狹窄發生的傾向性。NF很少直接侵及心臟本身,但叢狀NF可以侵及心臟及其周圍結構。胸內非心臟腫瘤是胸腔中NF的常見表現,引起氣促、吞咽困難,侵犯肺或腐蝕肋骨。迷走神經受侵者,尤其是左側,可引起心律不齊和猝死。自發性氣胸是致命性併發症,也有發生血胸者。 　　5.4 腫瘤:NF患者常患有腫瘤,顱內腫瘤最常見的是視神經膠質瘤(15%～2O%),顱外腫瘤則為皮膚腫瘤,即發生於皮膚及皮下的多發性皮膚神經纖維瘤或纖維性軟瘤。在兒童期即可出現,到青春期後進展明顯,大多數分布於軀幹、四肢和面部。腫瘤為一圓頂狀軟結節,有蒂或無蒂,表面光滑,皮膚完好,顏色為正常膚色或淡紅色、粉紅色、黃褐色,位於真皮或皮內。位於皮內的腫物可隆起呈囊樣,用手壓之下陷放手後復平,有疝樣感,一般無疼痛及壓痛。但位於淺表神經的神經纖維瘤可有疼痛,偶有壓痛,甚至出現沿神經乾的疼痛和感覺異常。腫瘤的大小不一,一般為數毫米到一厘米或更大,且具有隨年齡增加而增大的傾向。兒童NF患者的惡性腫瘤有星狀細胞瘤、橫紋肌肉瘤、惡性周圍神經鞘瘤和白血病。但多數腫瘤是良性的,比常人有更大的惡變傾向性,發生第二種惡性腫瘤的機會也高。已知NF基因是抑癌基因,一旦突變易發生惡性腫瘤,有報道其發生率高於人群4～5倍。在NF的最顯著腫瘤是特徵性神經纖維瘤,有分散的和叢狀兩種。 　　5.5 叢狀神經纖維瘤:叢狀神經纖維瘤(Plexiform neurofibroma)是神經干及其分支的瀰漫性神經纖維瘤,約佔NF的30%,常伴有皮膚和皮下組織過度增生,表面皮膚增厚、褪色。並引起頸、面、唇、舌、頸後或一個肢體的瀰漫性肥大。質軟而有彈性,可自由移動,又稱橡皮病樣多發性神經纖維瘤(Elephantiasis Neurofibromatosis)。多在兒童期出現,逐漸增大,可有壓痛。腫瘤數目不等,多在數個到數十個。多者可達數百個,且多隨年齡的增長而增多,可受妊娠的影響,可惡化成惡性周圍神經鞘瘤,生長迅速,並有壓痛。主張在病灶較小時切除,但徹底切除常不可能,易複發。 　　5.6 牛奶咖啡斑(Cafe-au-lait spots):牛奶咖啡斑為本病的一個重要體征。約有40%～50%的患者於出生時即已存在,為棕色或牛奶咖啡色斑疹。由於出生時顏色較淺,故常不被家長注意,只有當出現其他癥狀時才就診。研究表明,牛奶咖啡斑隨年齡的增長而逐漸變大,顏色變深且數目增多。據報道,80%的患兒年齡每增長l歲,此斑則增加1個,4歲的患兒則100%的出現。多見於軀幹、四肢,也可見於其他部位,但以非暴露部位多見。其大小不一,一般直徑l～2cm或更大,邊界清楚,多呈卵圓或其他形狀,不突出皮膚。約20%的患者在腋窩與會陰部有雀斑樣色素沉著,稱為腋部雀斑(Axillary fleelding),具有診斷意義。牛奶咖啡斑在正常人也可見到,但數目很少。一般而言,正常小兒可有l～2個牛奶咖啡斑,直徑多在0.5cm以內,3個以上者則屬異常,應考慮本病的可能性[10]。 　　 　　6神經纖維瘤病的Riccardi分類 　　 　　 按照Riccardi的分類[11],神經纖維瘤病分為8個類型。NFl型(Von Recklinghausen型)的診斷標準具備下列2條或2條以上:①6個或6個以上牛奶咖啡斑。在青春期前最大直徑超過5mm,青春期以後和成年人最大直徑超過15mm;②2個或2個以上任何類型的神經纖維瘤或一個叢狀神經纖維瘤;③在腋窩或腹股溝區有雀斑;④視神經膠質瘤;⑤2個或2個以上Lisch結節(虹膜錯構瘤);⑥特殊的骨性損害,如蝶骨發育異常或長骨皮質變薄,伴有或不伴有假性關節病;⑦根據以上標準,與NF1型有關的一級親屬(雙親、兄弟姐妹或子孫後代)。NF2型(聽覺型),具備下列任何一條者即可診斷:①適當的影像技術檢查(如CT或MR)可見雙側第8對顱神經瘤;②與NF2型有關的一級親屬以及單側第8對顱神經瘤或下列兩種:神經纖維瘤、腦膜瘤、膠質瘤、雪旺氏細胞瘤、青年後囊下晶體混濁;NF3型(混合型)的臨床特點是多發性腦和脊髓腫瘤,伴有牛奶咖啡斑和神經纖維瘤;NF4型(變異型)的特點是牛奶咖啡斑和瀰漫性神經纖維瘤,不能進一步分類;NF5型(局限型)的臨床特點是牛奶咖啡斑或神經纖維瘤,或兩者均有,局限於某部位;NF6型(牛奶咖啡斑型)特點是多發牛奶咖啡斑而無神經纖維瘤;NF7型(遲髮型)的臨床特點是20歲以後發生的神經纖維瘤病;NF8型僅有神經纖維瘤而無任何其他類型的特點。在以上8種類型中,NF1型約佔神經纖維瘤病的85%～9O%。局限性神經纖維瘤病(NF5)是NF1型的局部表現,且是8型中唯一非遺傳性的。 　　 　　7鑒別和診斷 　　 　　當發現患者有皮膚牛奶咖啡斑及皮下結節時,診斷多不困難,下列方法有助於進一步確定診斷:①詳細詢問病史,並對其家庭成員進行體格檢查;②皮膚活檢;③詳細地進行神經系統檢查及眼科檢查;④X線檢查:如顱骨平片、內聽道、胸片、脊柱片等;⑤CT或MR檢查(有助於早期診斷);⑥腦電圖檢查;⑦脊髓造影。 　　儘管NF1和NF2是位於不同染色體的不同的基因突變所致,其臨床表現差別很大,但NF1和NF2之間診斷仍可能發生混淆,所以需要予以明確:①NF1患者可患有認知障礙(智力發育遲鈍、學習障礙),有顯著數量的Lisch結節,而NF2患者沒有。周列民等[12]通過中國修訂的韋氏成人智力量表對中國人NF1患者進行智力損害和影響因素的研究發現NF1患者言語理解能力和知覺組織能力受損較重,而記憶力與注意力受損相對較輕且受病程及受教育程度影響;②NF2患者神經鞘瘤很少發生惡變形成神經纖維肉瘤;③NF2沒有明顯數量的牛奶咖啡斑,但可能比正常人數目多;④脊根部的啞鈴型腫瘤最容易引起診斷上的混亂,此類腫瘤在NF2為神經鞘瘤,在NF1為神經纖維瘤[13]。 　　 　　8治療 　　 　　NF1患者臨床表現千差萬別,根據腫瘤和病變的位置和數目,可以選擇相應的手術和非手術治療。如腫瘤過大,妨礙身體活動或面部腫瘤影響容貌,或有壓迫癥狀時,可行手術切除。若腫瘤生長迅速並有劇痛時,應及時切除,以防惡變。 　　3.1手術治療:①瘤體較小而局限者可直接切除縫合;②瘤體較大,但與深筋膜和深部組織界限清楚者可基本切除瘤體,植皮封閉創面;③瘤體巨大無法完全切除,且與深筋膜和深部組織界限不清者儘可能切除瘤體,並設計皮瓣,直接縫合。對於瘤體特別巨大而分布廣泛者,我們進行血管造影檢查,明確瘤體的營養動脈並給予栓塞,術中採用控制性低血壓和自體血回輸等方法,有效地降低了出血量,提高了切除巨大瘤體的安全性;④如直接切除預計無法直接縫合或局部皮瓣無法轉移修復者,預先埋置擴張器、二期手術切除瘤體並行擴張皮瓣轉移修復。為減少術中出血採取的措施有:①在瘤體周圍用粗絲線預先環扎,以盡量減少切口滲血並阻斷腫瘤血供;②切口選在正常組織處;③用電刀向瘤體剝離時,盡量在帽狀腱膜、筋膜或骨膜上進行;④術中邊剝離邊止血,用大號溫熱鹽水紗布壓迫創面,並置止血明膠海綿,減少創面滲血;⑤從瘤體基部將整個腫瘤大塊掀起後,再從皮下切除腫瘤[14];⑥術中局部採用腫脹麻醉技術止血;⑦術後72h內間斷拆除環扎縫線;⑧低壓麻醉。

　　3.2非手術治療:1987年有人用肥大細胞膜穩定劑酮替酚治療NF,發現能阻止皮下腫瘤生長,減輕神經纖維瘤的瘙癢和疼痛。進行外科治療的患者,同時服用酮替酚不出現過量出血。但近期療效如何,目前仍在觀察中。皮膚病變的激光治療只在短期內有效。據報道H1和H2受體阻滯劑治療本病無效,深部X線放射治療通常無效。展望未來,基因治療可能是本病治療的一個方向 [15]。NF2的首選治療方法是手術,立體定位放療如伽瑪刀也是候選治療方法。針對兒童患者的放療需要慎重,以免引起腫瘤惡變、誘發產生其他腫瘤等後果。治療還應包括針對平衡失調和耳聾的治療。 　　 　　9併發症及預後 　　 　　NF併發症較為常見和複雜,其中35%伴中樞神經系統異常,如腦腫瘤、癲癇、精神病、反應遲鈍、學習能力差等。5%伴周圍神經腫瘤。除此之外,NF尚可伴發其他腫瘤:白血病、胃腸道平滑肌瘤。而NF本身尚有一定惡變率,具體原因尚不清楚,可能與本病病因中基因異常有關。本病預後不一,大部分患者發展緩慢,有時呈靜止狀態,可生存多年乃至終生。但也有個別患者發生惡變而危及生命。一般認為周圍神經腫瘤遠期預後較好,而顱內腫瘤不論單發或多發,其預後取決於其部位、性質及治療措施等。手術治療後,如果腫瘤過大,含有不成熟成分時,術後常有複發,且複發次數愈多,惡性程度亦逐漸增加。由於目前產前還沒有可靠的方法予以診斷,且本病患者子女發病率約為50%,故婚後絕育為最佳預防措施。 　　 　　10小結 　　 　　目前,對於NF的治療方法雖然很多,但無論是手術治療還是非手術治療,要達到徹底治癒都十分困難,對於體積較大位置較差的瘤體,術中仍顯得較為被動。近幾年來基因治療NF雖已取得長足發展,但由於NF基因有許多潛在突變位點,突變類型複雜,而且病變涉及全身多種器官,我們尚不能完全糾正NF突變的基因,因此,對於NF的治療我們還需要進一步的研究及探索。 　　 　　[參考文獻] 　　[1]Mackool BT,Fitzpatrick TB.Diagnosis of neurofibromatosis by cutaneous examination[J].Semin Neurol,1992,2(4):358-362. 　　[2]Mulvihill JJ,Parry DM,Sherman JL,et al.Neurofibromatosis 1(Recklinghausen disease) and Neurofibromatosis 2(Bilateral acoustic Neurofibromatosis) [J].Ann Itern Med,1990,113:39. 　　[3]劉玉光.先天性顱腦疾病[M].濟南:濟南出版杜,1993:58. 　　[4]Gotfried ON,Viskochil DH,Fuhs DW,et a1.Molecular,genetic,and cellular pathogenesis of neurofibromatosis and surgical implications[J].Neurosurgery,2006,58:1-6. 　　[5]Huynh DP,Nechiporuk T,Pulst SM,et a1.Alternative transcripts in the mouse neurofibromatosis type 2(NF2)gene are conserved and code for schwannomins with distinct C-terminal domains[J].Hum Mo Genet,1994,3(7):1075-1079. 　　[6]Cunha KS,Barboza EP,Da Fonseca EC.Identification of growth hormone receptor in localised neurofibromas of patients with neurofibromatosis type 1[J].J Clin Pathol,2003,56:758-753. 　　[7]Margaret E,Mc Laughlin,Tyler Jacks. Progesterone receptor expression in neurofibromas [J].Cancer Res,2003,63:752-755. 　　[8]Kurien A,John PR,Milford DV. Hypertention secondary to progressive vascular Neurofibromatosis [J].Arch Dis Child,1997,76(5):454-455. 　　[9]李松華,呂立權,張秋林.Ⅰ型神經纖維瘤病血管病變的研究進展[J].中國矯形外科雜誌,2002,9(3):278-280. 　　[10]傅誠強.神經纖維瘤病(編譯)[J].國外醫學外科學分冊,2003,30(3):153-154. 　　[11]Riccardi VM. Neurofibromatosis,clinical heterogeneity[J].Curr Probl Cancer,1982,7:1. 　　[12]周列民.Ⅰ型神經纖維瘤病遺傳學發病機制的研究進展[J].中山醫科大學學報.1998,19(2):135-138. 　　[13]楊 華,陳曉巍,高志強.Ⅰ型和Ⅱ型複合型神經纖維瘤病一例[J].中華耳鼻喉頭頸外科雜誌,2008,7:544-545. 　　[14]許 彪,王衛紅,黎 明,等.頜面部巨大神經纖維瘤的外科治療[J].華西口腔醫學雜誌,2005,23(5):449-450. 　　[15]Riccardi VM.Mast-cell stabilizatlon to decrease neurofibroma growth,Prelimitary experience with ketotifen[J].Arch Dernuttol,1987,123(B):1011. 　　 　　[收稿日期]2009-10-12 [修回日期]2009-12-24 　　編輯/李陽利

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