高血壓、降壓治療與腦卒中二級預防

目前國內外高血壓與腦卒中發病的關係、控制過高的血壓水平在預防首發腦卒中的意義方面已經有了大量研究，但是關於高血壓與腦卒中複發的研究、各種降壓藥物在腦卒中二級預防中的作用的研究的遠不及一級預防研究充分，但是隨著腦卒中存活者的增多，腦卒中複發增加[1-2]，上述主題越來越為人們所關注，本文就上述問題的國內外研究現況做一綜述。一 高血壓與腦卒中複發的關係 關於高血壓病史與腦卒中複發的關係，國內外研究報道結果比較一致，無論是病例對照研究還是前瞻性研究結果都顯示高血壓病史是腦卒中複發的危險因素[3-6]，但是不同血壓水平與腦卒中複發的關係研究結果尚有一些不一致。 Alter和Friday[4-5]先後於1994年和2002年報告了美國LehighValley地區腦卒中患者高血壓病史、血壓水平與腦卒中複發關係的前瞻性研究結果，二次研究均以腦卒中急性發作後4周時的血壓水平作為基線血壓，樣本量均為600例左右，但是1994年的研究隨訪時間僅有2年，而2002年的隨訪為期4年。1994年的研究發現高血壓病史、舒張壓（DBP）水平是複發的獨立危險因素——DBP為95mmHg與DBP<95mmHg的腦卒中患者的複發率分別是43%和19%，而沒有發現收縮壓（SBP）在腦卒中複發中的作用，但是該研究是按照年齡段來劃分SBP水平的——年齡低於65歲和65歲以上者（含65歲）SBP異常水平分別定為≥150mmHg和≥160mmHg。2002年的研究則是以採用不同分類標準分析SBP、DBP以及單純收縮期高血壓（ISH）與腦卒中複發的關係，結果顯示高SBP與SBP正常者(≥140mmHg vs ＜140 mmHg)、高DBP與DBP正常者（≥80 mmHg vs ＜80 mmHg）、ISH與非ISH者（SBP≥140 ,DBP＜90 mmHg vs SBP≤140，DBP＜90 mmHg）相比，其腦卒中複發的危險均增加了2倍以上（RR=2.4, 95%CI:1.38-4.27）、2.4倍（RR=2.4, 95% CI: 1.39-4.15） 及2.2倍(RR=2.2, 95% CI:1.23-3.79)。此外， Rodgars、Hier等的研究也表明無論是SBP或DBP水平增高均與腦卒中的複發有關[3,7] ,王文等對1520例腦卒中患者4年的隨訪研究表明隨著血壓水平升高，腦卒中複發危險增加,SBP≥160 mmHg 者腦卒中發生危險是< 130 mmHg 者的2倍；DBP ≥90 mmHg 者的腦卒中發生危險是< 70 mmHg 者的2.5 倍 [8] 。 然而，也有少數研究觀察到血壓水平，主要是DBP水平與腦卒中複發呈「J」型關係——DBP過高和過低都可能增加複發的危險，Irie報告腦卒中患者最佳DBP水平為80-84mmHg[9-10] 。有人推測長期血壓過低可能導致腦血流自動調節功能慢性損傷。此外，臨床上也常有關於血壓過低誘發腦卒中的病例報告[11]。MacMahon等[12]綜合分析幾項相關研究結果後認為腦血管病患者在患者發病後的第1－2年內，血壓水平與腦卒中的複發以及各種血管事件的關係並不明顯，特別是對於那些病情嚴重或處於不穩定狀態的患者而言，但是腦卒中發病3-4年後，SBP與DBP水平對於腦卒中複發的作用開始呈現，血壓水平與腦卒中複發率的關係與首發相似——DBP每降低5mmHg， 腦卒中的危險降低1/3。 高血壓性腦出血患者的再出血也與高DBP 有關，Arakawa對74例高血壓腦出血患者隨訪2.8年，腦卒中複發率在DBP≥70者高達10%，而在DBP＜70者中低於1.5%，但複發率與高SBP無關[13] 。 總之，從目前已經發表的研究結果看，高血壓病史、SBP或DBP水平過高都與腦卒中複發密切相關。但是腦卒中患者的血壓水平應該保存在何種水平，需要今後對腦卒中患者的複發與死亡情況開展更多的觀察隨訪研究。二 腦卒中患者的高血壓管理 降壓治療是預防腦卒中複發的一個重要方面，恢復期腦卒中病情已趨於穩定或處於恢復階段，此時除繼續改善腦循環、促進細胞代謝、加強癱瘓肢體功能鍛煉等康復治療外，恰當的降壓是關鍵。從高血壓防治的角度講，伴有高血壓的腦卒中患者屬於高危人群，需要積極治療。無論是《中國高血壓防治指南》[14] 、《美國高血壓預防、檢出、評估與治療高血壓全國聯合委員會第七次報告分類標準》（JNC-7）[15]和《2003年世界衛生組織/國際高血壓聯盟高血壓處理指南》（WHO/ISH－2003）都有類似要求[16] 。三 各類降壓藥物與腦卒中二級預防 關於降壓藥物對於腦卒中二級預防的研究已經有30餘年的歷史，但是遠不如一級預防的研究充分。面對種類繁多的降壓藥物，各類藥物是否全都適用於腦卒中二級預防依然是被關注的焦點，目前普遍認同的觀點是需要大規模隨機臨床試驗來評價[12,17]，而不能簡單地套用冠心病或腦卒中一級預防的臨床試驗研究結果，Rashid[18]解釋為儘管腦血管病和缺血性心臟病有許多相同的病因，但是有下列區別點：1.患者的人口學特點不同：腦卒中患者比缺血性心臟病患者平均年齡大10歲，女性比例偏高；2.冠心病與腦卒中的病因病理機制不同，前者較為單一，為動脈粥樣硬化，而後者更為複雜，可以是出血性、血栓形成性、栓塞性、小血管病變等一系列原因；3.二種疾病的危險因素和防治策略不完全相同：調脂治療對於冠心病有良好的預防效果，而降壓治療對於腦卒中的預防效果更好；4.由於有頸動脈系統的動脈硬化存在，可能會掩蓋某些降壓治療的效果——由於血壓過低，使腦血流灌注不足，導致腦卒中發生。 迄今為止以腦卒中患者為試驗對象的大規模臨床試驗究還不多，只有腦卒中後降壓治療研究(Post-Stroke AntihypertensiveTreatment Study，PATS)，培哚普利防止複發性腦卒中研究（The perindopril protection againstrecurrent stroke study, PROGRESS）和腦卒中後的發病率和死亡率-依普沙坦和尼群地平在卒中二級預防中的比較研究（Morbidityand Mortality After Stroke, Eprosartan Compared With Nitrendipine for SecondaryPrevention, MOSES）[19-21]。這3項研究分別於1995年、2001年和2005年報告了噻嗪類利尿劑（吲哚帕胺）、ACEI（培多普利）、Ca＋＋拮抗劑（CCB，尼群地平）和ARB（依普沙坦）這幾類降壓藥物對於腦卒中二級預防作用。 PATS研究為一隨機、雙盲、安慰劑對照實驗，共入選了5665例既往有腦卒中或TIA的患者，分別給予吲噠帕胺或安慰劑，經過2年的降壓治療，藥物治療組血壓下降5/2mmHg，腦卒中事件複發率降低了29%。 2001年發表的PROGRESS研究是迄今為止觀察時間最長（4年以上）、樣本量最大（N＝6105）的隨機雙盲臨床試驗，該研究評價了培哚普利單葯治療、培哚普利與吲噠帕胺聯合用藥對於腦卒中複發預防的效果，結果顯示培哚普利單葯治療可以降低血壓5/3mmHg，使腦卒中複發危險減少5%，但是試驗組與對照組差異未達到統計學顯著水平。而其與噻嗪類利尿劑合用時，效果明顯增加——血壓降低12/5mmHg，腦卒中複發危險降低43%（P＜0.05）。進一步分析表明，積極降壓治療對不同類型的腦卒中複發的預防效果良好，可使缺血性腦卒中患者腦卒中複發率降低26%（P＜0.05），出血性腦卒中患者腦卒中複發率降低49%（P＜0.05），提示對於腦卒中患者應該開展常規降壓治療。PROGRESS研究還表明利尿劑與培多普利合用，不僅能降低伴有高血壓的腦卒中患者的腦卒中複發率，還能夠降低血壓正常的腦卒中患者的腦卒中複發率，而且對於不同亞型（缺血性與出血性卒中）、不同人種（亞裔和非亞裔）都有效。且其作用不受患者是否抽煙、使用抗血小板藥物、腦卒中病程長短、是否有神經系統癥狀、是否有房顫的影響。 PROGRESS研究報告發表後，美國心臟協會著名雜誌STROKE上開闢專欄討論降壓藥物與腦卒中二級預防的問題，引起2種觀點的爭論[22]：一種觀點認為，鑒於ACEI類藥物具有上述優點，可以認為該類藥物是腦卒中二級預防的關鍵。目前由於只有ACEI類藥物經過大規模隨機臨床試驗評價為有效，因此該類藥物應該是腦卒中二級預防的首選藥物，它不僅能夠降血壓，而且不容忽視的是其降壓之外的功能——血管保護活性。另一觀點則不贊成上述觀點[17]，Bath指出許多心血管病常用藥物，包括降壓藥物和調脂藥物，不僅具有其本身的降壓或調脂作用作用，都不同程度地具有抗炎、抗血小板、抗增生以及神經保護活性，而不僅僅限於ACEI類藥物有此類功能，而且ARB、Ca＋＋拮抗劑（CCB）也一樣，因此，不應該過分強調ACEI類降壓藥物的降壓以外的作用。而且PROGRESS的研究顯示培多普利只有在其與吲噠帕胺聯合使用時，對於腦卒中複發的預防效果才更為明顯，這表明噻嗪類利尿劑在預防腦卒中方面可能有特殊的作用。 2005年報導的MOSES研究，其目的是比較ARB類降壓藥物（依普沙坦）與CCB（尼群地平）的腦卒中二級預防效果，研究特點為不設空白對照，而以CCB（尼群地平）為對照，之所以選擇尼群地賓士療為對照，是因為在先前的中國老年收縮期高血壓臨床試驗中（Systolichypertension in the elderly : Chinese Trial ,Syst——China） [23]，尼群地平對於腦卒中的防治效果已經得到肯定。MOSES研究為期4年，觀察病例數1352人(試驗組681例，671例)，隨訪時間2.5年。結果顯示這2種降壓藥物的降壓效果幾乎完全相同——經過3個月治療後，ARB組和CCB組分別有75.5%和77.7%的患者達到了目標血壓（140/90mmHg以下），在整個隨訪期間，76——78%的患者血壓維持在正常水平，但是ARB組的主要終點事件（全死因死亡和心腦血管病複發事件合計）明顯低於CCB組21%（RR=0.79，95%CI0.66-0.96），對於心血管事件和腦血管事件終點事件的降低也明顯優於對照。 2003年Rashid[18]採用Meta分析方法，系統回顧了1970－2001年的7項RCT研究結果（包括PATS和PROGRESS）。該分析所納入的研究樣本量99例－5665例，隨訪時間2－5年，結果表明不同類型降壓藥物對於腦卒中患者的二級預防效果存在差異：&#61538;&#61472;受體阻滯劑無效，利尿劑類降壓藥物可以使腦卒中複發的危險減少32%，所有血管事件的危險降低25%，但是對心肌梗死（MI）沒有影響；ACEI類藥物能降低腦卒中患者MI和所有血管事件發病危險，對於腦卒中複發沒有影響，但是ACEI類藥物與利尿劑類合用，可以降低腦卒中患者的卒中複發、MI和其他血管事件40%－45%。關於&#61538;&#61472;受體阻滯劑的問題，作者分析認為，由於Meta分析所納入的2項研究中，有83%的患者卒中在急性期1個月內就開始使用降壓藥物，可能存在治療過早的問題，從而導致總療效減弱。 綜上所述，目前只有利尿劑類、ACEI類、ARB類降壓藥物經過了大規模臨床試驗證實其對於腦卒中二級預防的效果，而其他類降壓藥物在腦卒中二級預防中的作用還有待於進一步評價。四 腦卒中伴頸動脈狹窄患者的降壓治療 PROGRESS研究推薦對於SBP/DBP<140/85mmHg的腦卒中患者也應該進行常規降壓治療，但是由於該研究的對象為TIA和輕型腦卒中患者，其結果能否外推到伴有嚴重頸動脈狹窄的腦卒中患者受到了置疑，特別是目前國內外的高血壓防治指南中並沒有對這部分患者的高血壓管理及目標血壓有明確的要求。 有資料表明有約20%有TIA或腦卒中史的患者有明顯的頸動脈狹窄或至少一側頸動脈閉塞[24,25]而這部分患者通常高血壓患病比例高[26],卒中複發的風險極高[27-28] , 如何對於頸動脈狹窄，特別有嚴重狹窄（狹窄≥70%或單側完全閉塞）的伴有高血壓的腦卒中患者進行管理依然為臨床所關注，神經科醫師擔心降低血壓可能會減少腦血流貫注，導致患者腦卒中複發。為此，Rothwell[29]比較分析了歐洲頸動脈手術試驗（European CarotidSurgery Trial, ECST） [27] 、北美癥狀性頸動脈內膜剝脫術臨床試驗（North American Symptomatic CarotidEndarterectomy Trial, NASCET）[28] 和英國短暫性腦缺血發作阿司匹林研究（United Kingdom TransientIschemic Attack aspirin trial,UK-TIA）[30]的結果，以探索頸動脈狹窄、血壓水平與腦卒中發病的關係。結果顯示輕中度頸動脈狹窄患者的腦卒中發病危險與血壓水平依然呈正相關，但是在雙側頸動脈狹窄≥70%患者中，血壓水平和腦卒中危險呈負相關，SBP≥140mmHg，卒中發病危險有降低的趨勢。因此作者認為對於大多數有頸動脈病變的患者而言，可以積極的進行抗高血壓治療，但是對於雙側頸動脈狹窄≥70%患者而言應該在血管重建後再進行抗高血壓治療。五 小結 高血壓是腦卒中複發的危險因素，降壓治療是腦卒中二級預防的有效措施。但是腦卒中二級預防與腦卒中一級預防有所不同，主要的區別點在於①不同類型的降壓藥物對於腦卒中二級預防存在差異，經過大規模臨床試驗證實利尿劑類和ARB類降壓藥物對於腦卒中二級預防的作用良好，ACEI類藥物在與利尿劑類藥物聯合使用後也顯示出良好的效果；②對於腦卒中患者的高血壓治療管理應該分類進行，對於不伴有頸動脈狹窄或者狹窄程度不嚴重的患者，可以積極地控制過高的血壓，而對於雙側頸動脈狹窄≥70%患者應該在血管重建後再進行降壓治療。
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