大腸癌靶向治療進入個體化時代

孫燕中國工程院院士，中國癌症基金會副主席

沈琳教授，北京腫瘤醫院消化內科主任

葉穎江教授，北京大學人民醫院外二科副主任本期話題：60%大腸癌患者可獲滿意療效3月1日，中國抗癌協會臨床腫瘤學協作專業委員會、默克雪蘭諾聯合在北京舉辦結直腸癌個體化治療中國論壇。會議首次披露的一個與大腸癌發病相關的K-ras基因的調研數據顯示，我國65.9%的大腸癌患者的基因型為野生型，通過目前最先進的K-ras基因檢測結合個體化靶向治療，約60%的K-ras野生型大腸癌患者可獲得令人滿意的治療效果。大腸癌高危人群大腸癌是高危害的消化道惡性腫瘤，發病率已佔到常見腫瘤的第四位。2008年大腸癌居上海市惡性腫瘤發病率的第二位。近年來，大腸癌發病率上升趨勢十分明顯，據統計，我國發病的上升速度遠遠超過2%的國際水平，直逼5%，每年新發病例高達40萬，這其中很多都是30~40歲的中年人。大腸由直腸、升結腸、橫結腸、盲腸、降結腸等幾個部分組成。大腸癌的發生與環境和個體因素密切相關。在環境因素方面，最重要的一個就是飲食習慣，長期食用高脂肪食物會造成大腸癌發病率升高。美國食物中脂肪含量為41%，日本的食物脂肪含量為12%。研究發現，日本人移民到美國之後的第二代和第三代，其大腸癌發病率和當地美國人是一樣的，說明大腸癌與人種無關。另一個環境因素是腸道細菌，厭氧菌在大腸癌的發生中起著非常重要的作用，厭氧菌在腸道中存留時間越長，就越容易發病。第三就是化學致癌物亞硝胺等，喜食鹹肉、火腿、熏制食物的人更易患大腸癌。第四個環境因素是土壤中缺鉬或缺硒。腸道腺瘤是大腸癌重要的癌前病變，80%的大腸癌是由大腸腺瘤演變而來，從腺瘤演變成癌大約需要5年以上的時間，通過內鏡檢出並摘除腺瘤，可使大腸癌的發生減少76%～90%。在遺傳因素中，10%～15%的大腸癌是發生於一級親屬中患大腸癌的家族中，有大腸癌家族史的人群中腺瘤的檢出率為21%～40%。大腸癌高危人群包括：經常有腸道癥狀的人群，大腸癌高發區的中老年人，大腸腺瘤的患者，曾患過大腸癌者，大腸癌患者的家庭成員，遺傳性非息肉性大腸病，家族性大腸腺瘤病，潰瘍型結腸炎等。目前手術治療仍然是大腸癌唯一的根治手段，但是單純的手術治療對一些病人，特別是中晚期的病人還不足以達到完全根治的目的，還需輔助放射治療和藥物治療。藥物治療包括傳統的化療和靶向治療。靶向治療是指抗腫瘤藥物靶向性地與腫瘤的不同特異性靶標位點發生作用而殺死腫瘤細胞，靶向治療對正常組織影響較小，是目前最理想的治療腫瘤模式。基因檢測篩查勢在必行在長期的觀察、臨床治療過程中，醫學界逐漸發現，同樣性別、同樣的年齡，甚至同樣分期的病人，用同樣藥物的時候，有的療效好、有的療效差，說明大腸癌患者存在個體差異。因此，只有同病異治、因人而宜，實施個體化治療，才能針對不同類型的病人選擇適合他們的藥物，K-ras基因成為第一個可用於對大腸癌靶向治療藥物進行選擇的生物標記物。分子生物學研究發現，大腸癌發生與基因有關，如K-ras基因的點突變、生長抑制基因P53的突變、APC基因丟失、DCC基因突變等。近年來,國際醫學界開展了大量有關K-ras基因的研究工作。研究人員發現，K-ras基因就像我們體內一個「開關」，它在腫瘤細胞生長以及血管生成等過程的信號傳導通路中起著重要的調控作用，正常的K-ras基因可抑制腫瘤細胞生長，而一旦發生突變，它就會持續刺激細胞生長，打亂生長規律，從而導致腫瘤的發生。K-ras基因檢測是目前醫生了解大腸癌患者癌基因狀況最直接、最有效的方法，在歐美等發達國家，K-ras檢測已經成為大腸癌患者內科治療前的必做常規檢查。K-ras基因檢測不僅可以幫助醫生了解K-ras基因有沒有發生突變，更重要的是它有助篩選出抗表皮生長因子受體（EGFR）的靶向藥物治療，實現對大腸癌病人的個體化治療，從而達到良好的預後，延長患者生存期，同時大幅減少不必要的治療費用和毒副作用。K-ras基因分為正常狀態（稱為野生型）和異常狀態（突變型）兩種類型。一項多國科學家參與的大型III期臨床試驗（CRYSTAL）研究表明，對於K-ras野生型轉移性結直腸癌患者，一線接受西妥昔單抗（愛必妥）聯合化療有效率達59%，腫瘤進展風險下降了32%，整個的疾病控制率將近90%左右，無疾病進展生存期也大大延長。75個國家已批准愛必妥用於治療大腸癌。從目前全球的檢測結果來看，60%左右的大腸癌患者的K-ras基因為野生型，我國近40家檢測中心已完成K-ras基因檢測近1000例，其中65.9%為野生型。K-ras基因檢測的意義在於，如果大腸癌患者的K-ras基因為野生型的話，通過個體化的綜合治療方案，在化療基礎上加愛必妥靶向治療藥物，60%左右的大腸癌患者可獲得良好的治療效果。早期發現非常關鍵國內外大量臨床實踐表明，通過三級預防可有效降低腫瘤的發病率和致死率。癌症的一級預防是指消除或減少可能致癌的因素，防止癌症的發生；二級預防的目的是減少癌症的死亡率，早期發現，早期診斷，早期治療；三級預防是對症治療，改善生存質量，減輕痛苦，延長生命。大腸癌早期多無任何癥狀體征，當出現便血、貧血、乏力、體重減輕等癥狀時，患者大多是中晚期了。由於大腸癌早期癥狀不明顯，出現癥狀後也是往往數分周到數月後才到醫院就診，多數大腸癌在明確診斷前被耽擱3~6個月，而且被誤診為腸炎、痔瘡、肛瘺等疾病的患者不在少數，這樣便使得很多患者錯過了最佳的治療時機。雖然大腸癌早期是沒有什麼癥狀的，但是有些人可能會出現大便習慣的改變。如原來大便很正常，突然出現便秘或者腹瀉；或者是原來經常便秘，最近突然一段時間出現腹瀉；大便里有血也需要特別注意。另外，出現腹部的脹痛，實際上出現這種脹痛的時候腫瘤已經長得比較大，引起了腸道的狹窄，出現一些癥狀。其他還有一些非特異性的，各種各樣的腹部不適都有可能是大腸癌的癥狀。如果出現進行性消瘦、腸梗阻、大量出血等癥狀，大多都是大腸癌的中晚期了。因此，早期發現對於結直腸癌的病人來講是非常關鍵的。三級預防對大腸癌來說同樣十分重要。人們應避免長期進食高脂肪的食物，多食富含纖維的食物，保持大便通暢。多食用新鮮蔬菜、水果、大蒜、茶葉等，適當補充維生素。積極預防癌前病變，對有腸道息肉，尤其是腸道息肉家族遺傳性患者，須及早切除。對有癌瘤遺傳易感性和癌瘤家族史的人群應定期進行癌前病變普查，以期儘早發現是否患有大腸癌。即使是剛切除大腸癌原發病灶的患者，也並不意味著從此高枕無憂，因為大多數病人5年內會出現複發轉移，病情分期越晚者複發轉移的風險越高，早期檢測K-ras可以及時了解該基因的狀態，從而了解到病人的複發轉移風險，為將來選擇最佳治療作好準備。K-ras基因檢測簡便易行，北京大學臨床腫瘤學院北京腫瘤醫院消化內科、北京協和醫院腫瘤內科等國內多家醫院均可以進行檢測。來源：科學時報作者： - 編輯：文衛
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