1月Nature雜誌不得不看的重磅級亮點研究
doi：10.1038/nature25171
在一項新的研究中，來自美國哥倫比亞大學醫學中心（CUMC）的研究人員發現兩個相鄰基因的融合能夠導致線粒體過度運轉和增加細胞瘋狂生長所需的燃料數量，從而導致癌症產生。他們也發現在人癌細胞和一種腦癌類型的小鼠模型中，靶向這個新鑒定出的癌症通路的藥物能夠阻止腫瘤生長。相關研究結果於2018年1月3日在線發表在Nature期刊上，論文標題為「A metabolic function of FGFR3-TACC3 gene fusions in cancer」。
膠質母細胞瘤是最為常見的和侵襲性的原發性腦癌。在2012年發表在Science期刊上的一項研究（Science， doi：10.1126/science.1220834）中，這個CUMC研究小組已發現一些膠質母細胞瘤病例是由兩個基因FGFR3和TACC3融合在一起導致的。在當時，人們曾認為這種基因融合僅限於一部分腦瘤，在美國每年影響大約300名患者。
然而從那時起，其他的研究人員已觀察到這種相同的基因融合存在於一部分肺癌、食管癌、乳腺癌、頭頸癌、宮頸癌和膀胱癌中，總體上影響著成千上萬的癌症患者。論文共同通信作者、CUMC癌症遺傳學研究所神經病學教授、病理學與細胞生物學教授Antonio Iavarone博士說，「這可能是人類癌症中唯一最為常見的基因融合。我們想要確定FGFR3-TACC3融合如何誘導和維持癌症，這樣我們就可能鑒定出藥物治療的新靶標。」
【2】Nature：揭示飲酒如何導致DNA損傷和增加的癌症風險doi：10.1038/nature25154
在一項新的研究中，來自英國劍橋大學MRC分子生物學實驗室和韋爾科姆基金會桑格研究所的研究人員證實了酒精如何導致幹細胞中的DNA遭受損傷，這有助解釋為何飲酒會增加癌症風險。相關研究結果於2018年1月3日在線發表在Nature期刊上，論文標題為「Alcohol and endogenous aldehydes damage chromosomes and mutate stem cells」。
在此之前，很多探究酒精導致癌症的確切機制的研究都是在細胞培養物中開展的。但是在這項新的研究中，這些研究人員以小鼠為實驗對象證實了酒精暴露（alcohol exposure）如何導致永久性的遺傳損傷。
這些研究人員給小鼠餵食稀釋的酒精（化學上被稱為乙醇）。他們隨後通過開展染色體分析和DNA測序來研究乙醛（當身體加工酒精時產生的一種有害的化學物）導致的遺傳損傷。
他們發現乙醛能夠讓造血幹細胞中的DNA遭受斷裂和損傷，這會導致這些細胞發生染色體重排，從而永久性地改變它們的DNA序列。
【3】Nature：重磅！科學家有望開發出有效鑒別腫瘤治療靶點的新方法DOI：10.1038/nature25169
室管膜瘤(Ependymoma)是一種對化療產生耐受性的腦部腫瘤，隨著基因組測序能夠為研究者治療很多癌症提供分子靶點及個體化癌症療法的選擇，然而目前並沒有能有效治療室管膜瘤的靶點，近日，來自貝勒醫學院和德州兒童醫院的研究人員通過研究開發出了一種新型「框架結構」（framework），其能夠幫助研究者發現缺失已知遺傳驅動因素的室管膜瘤和其它癌症治療的新型靶點，相關研究刊登於國際雜誌Nature上。
研究者Mack表示，室管膜瘤第三種最常見的兒童癌症類型，目前並沒有可用的靶向性療法，儘管患者進行手術和放療，但這種惡性腫瘤依然會「捲土重來」，傳統的基因組測序技術表明，這種腫瘤似乎相對「安靜」，也就意味著癌細胞中DNA的突變很少，然而研究人員卻發現了室管膜瘤細胞中DNA的摺疊和包裝方式存在一定改變，同時也闡明了癌細胞中基因的調節方式。
隨後研究人員開發出了一種更為深入的方法來尋找在腫瘤形成過程中扮演重要角色的活性轉錄基因（而並非單純地識別一種突變），而腫瘤細胞所發生的組蛋白乙醯化作用（一種表觀遺傳學過程）能夠幫助開啟/關閉基因的表達，從而調節DNA的作用方式，研究人員在室管膜瘤中評估了指示該過程的標誌物，同時發現了在腫瘤發生過程中具有高度活性的基因。
【4】Nature：重磅！中國科學家成功解析胰高血糖素受體結構 有望開發出2型糖尿病新型療法doi：10.1038/nature25153
B類G蛋白偶聯受體（GPCRs）在機體激素穩態中發揮著重要作用，同時其也是多種類型疾病的重要治療靶點，比如2型糖尿病等代謝性疾病，這些受體包括胞外結構域（ECD）和跨膜結構域（TMD），這兩個區域都需要與其同源多肽配體相互作用來調節下游信號轉導，由於目前研究人員很難製備出高質量的蛋白質，因此對於科學家們而言，確定B類GPCRs的全長結構目前仍然是一大挑戰，同時這也限制了研究人員對受體作用分子機制的理解。
通過內源性配體胰高血糖素激活人類胰高血糖素受體（GCGR）就能夠誘發機體在禁食期間從肝臟中釋放葡萄糖，這或許就能作為2型糖尿病的潛在治療靶點；去年來自中國科學院上海藥物研究所的研究人員通過研究確定了結合到負變構調製器NNC0640及抑制性抗體mAb1上的GCGR的全長晶體結構，從而首次在高解析度條件下揭示了B類G蛋白偶聯受體的全長清晰圖像。
近日，一項刊登在國際雜誌Nature上的研究報告中，來自上海藥物研究所的研究人員通過研究確定了GCGR連同胰高血糖素類似物及部分激動劑NNC1702的晶體結構，該晶體結構首次展示了B類G蛋白偶聯受體在高解析度下結合其肽類配體的分子細節，同時研究者還意外地發現了控制受體激活的結構複雜特性，從而也擴展了對B類G蛋白偶聯受體信號轉導過程的理解。
doi：10.1038/nature25140
和平共處，而不是戰爭：這就是在西非發現的一種被稱作烏白眉猴（sooty mangabey）的猴類物種處理猿猴免疫缺損病毒（simian immunodeficiency virus， SIV，與HIV存在著密切的同緣關係）感染並避免產生類似獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS，俗稱艾滋病）的疾病的方式。相關研究結果發表在2018年1月4日的Nature期刊上，論文標題為「Sooty mangabey genome sequence provides insight into AIDS resistance in a natural SIV host」。
為了了解烏白眉猴如何實現這一重要的健康壯舉，在美國埃默里大學耶基斯國家靈長類動物研究中心微生物學與免疫學主任Guido Silvestri博士的領導下，研究人員對烏白眉猴的基因組進行了測序。通過與人類和其他非人靈長類動物的基因組進行比較，他們發現了可能對人類HIV感染者有用的線索。通過研究SIV和它的天然宿主如何在不產生AIDS的情形下共存可能改善對HIV感染者的長期治療，降低HIV的母嬰傳播，並且指導HIV疫苗開發。
Silvestri說，這是首次用於鑒定和驗證可能調節著一種重要的疾病過程的基因的物種間基因組分析。
Silvestri說，「我們利用了數千年來發生的進化過程，揭示了感染上SIV但不產生AIDS是有可能發生的。」
【6】Nature：新思路！科學家通過阻斷關鍵營養物質的獲取成功抑制癌細胞生長！doi：10.1038/nature25170
近日，一篇發表在國際雜誌Nature上的研究報告中，來自索爾克研究所的研究人員通過阻斷細胞對特定營養物質的攝取成功抑制了癌細胞的生長，文章中研究者所採用的方法基於健康細胞能夠利用24小時的周期循環來調節營養物質的產生，他們對小鼠機體中的膠質母細胞瘤進行了相關研究，當阻斷細胞所能獲取的資源時，癌細胞就會被餓死，而正常細胞則並不會受到影響。
所有生命體中存在的生物鐘周期能夠幫助控制細胞產生並且利用營養物質，此前科學家們發現，名為REV-ERBα和REV-ERBβ的蛋白主要負責開啟和關閉細胞合成脂質以及自噬的能力。在健康細胞中，當REV-ERB水平極低時脂質的合成和自噬的發生會持續大約12個小時，而在其餘時間裡，高水平的REV-ERB蛋白則會阻斷上述過程，以便細胞不會合成過多的脂質以及對營養物質進行過度循環，過去研究人員開發出了能激活REV-ERBs表達的化合物，從而阻止脂質合成來治療特定代謝性疾病。
這項研究中，研究人員Panda及其同事想通過研究確定是否激活REV-ERBs就能減緩癌症生長，癌細胞會更多地依賴於脂質合成和自噬過程來進行生長。Panda說道，我們總在思考很多方法來阻斷癌細胞分裂，但一旦癌細胞發生分裂，在其分裂之前必然會生長，而且癌細胞為了生長就需要所有通常情況下供不應求的原材料，因此癌細胞就會利用特殊的策略來逃脫日常生物鐘的限制。
doi：10.1038/nature25187
促纖維增生性黑色素瘤（Desmoplastic Melanoma）是日光照射地區人群中最常見的一種罕見的亞型黑色素瘤，這類黑色素瘤通常很難治療，因為腫瘤會對化療產生耐受性，而且其還缺少一些常見的可靶向作用的突變，而這類突變在其它類型的黑色素瘤中比較常見。近日，一項刊登在國際雜誌Nature上的研究報告中，來自莫非特癌症研究中心（Moffitt Cancer Center）的研究人員通過研究發現，促纖維增生性黑色素瘤患者或許會對免疫激活的抗PD-1/PD-L1療法表現更為敏感。
重新激活患者自身免疫系統來靶向作用癌細胞的藥物通常會快速變革癌症療法，派姆單抗和納武單抗就被批准用來治療黑色素瘤，而其它治療性藥物正在開發之中，這些藥物能夠阻斷蛋白PD-1和PD-L1之間的相互作用，在癌症發生期間，PD-1和PD-L1能夠抑制免疫系統的功能，並且促進腫瘤細胞逃離機體免疫系統的檢測，進而繼續快速生長；通過阻斷這種相互作用，激活免疫系統的藥物或許就能再度刺激免疫系統來檢測並且破壞癌細胞。
此前研究人員認為，促纖維增生性黑色素瘤的組織架構或能降低免疫細胞浸潤到腫瘤區域的能力，並且限制免疫激活藥物的作用效果；然而基於一些正面性的研究結果報道，研究者Zeynep Eroglu等人就假設，促纖維增生性黑色素瘤患者會不會比之前認為的對抗PD-1/PD-L1療法變得反應性更強呢？
【8】Nature：號外！人免疫系統可能會破壞一些CRISPR基因療法新聞閱讀：How the immune system could stymie some CRISPR gene therapies doi：10.1101/243345
根據2018年1月5日發布的一項新的研究，人體自身的免疫系統可能阻止一些基於流行的基因組編輯工具CRISPR-Cas9開發基因療法的努力。
CRISPR-Cas9有朝一日可能用於人體中校正致病性突變的希望是巨大的。但是，這項發表在預印本伺服器bioRxiv上但迄今為止尚未得到同行評審的新研究針對這種方法是否會取得成功提出了質疑。
Nature期刊探究了這些發現對這種流行的基因組編輯系統以及對希望利用它治療遺傳疾病的學者和公司意味著什麼。
CRISPR-Cas9如何工作？
CRISPR-Cas9是一種廣泛存在於微生物中的原始免疫系統。該系統依賴於一種被稱作Cas9的酶，這種酶切割由特定RNA鏈（即嚮導RNA）的序列確定的位點。研究人員能夠改變這種「嚮導RNA」的序列，將Cas9引導到特定的DNA片段上，從而提高這種系統可能被用來校正某些導致疾病的基因突變的可能性。
但是Cas9等外源蛋白也能夠引發持久的免疫反應。而分子生物學家最為珍視的兩種Cas9酶版本來源於人體內常見的細菌，這會增加一些人已對對這些蛋白產生免疫反應的幾率。
doi：10.1038/nature25432
癌症轉移如何發生一直是癌症生物學的關鍵奧秘之一。在一項新的研究中，來自美國威爾康乃爾醫學院和紀念斯隆-凱特林癌症中心的研究人員指出腫瘤細胞中的DNA長期泄漏能夠觸發癌症轉移，即來自原發性腫瘤的細胞經遷移後在身體較遠的部位中形成腫瘤。相關研究結果於2018年1月17日在線發表在Nature期刊上，論文標題為「Chromosomal instability drives metastasis through a cytosolic DNA response」。
這些發現似乎部分上解決了這個謎團。這些研究人員追蹤了由染色體不穩定性導致的一連串複雜的事件。染色體不穩定性是癌細胞的一種廣泛存在的特徵，即每當癌細胞發生分裂時，DNA被錯誤地複製，從而導致子細胞具有不相等的DNA含量。通過使用乳腺癌和肺癌模型，他們發現染色體不穩定性導致促進癌症轉移的細胞發生變化。
論文第一作者、威爾康乃爾醫學院研究員、紀念斯隆-凱特林癌症中心放射腫瘤學系資深住院醫師Samuel Bakhoum博士說，「我們證實染色體不穩定性能夠導致來自癌細胞核的DNA泄漏，從而導致這些癌細胞中出現一種慢性炎症反應，而且這些癌細胞實際上能夠阻止這種炎症反應，使得它們自己能夠擴散到遠處的器官中。」
【10】Nature：挑戰常規！不是α-Klotho蛋白，而是FGF23蛋白才具有抗衰老功能doi：10.1038/nature25451
在一項新的研究中，來自中國溫州醫科大學、美國紐約大學醫學院和德克薩斯大學西南醫學中心的研究人員解析出一種被稱作α-Klotho的蛋白的分子結構，以及它如何協助傳遞一種延緩衰老的激素信號。相關研究結果於2018年1月17日在線發表在Nature期刊上，論文標題為「α-Klotho is a non-enzymatic molecular scaffold for FGF23 hormone signalling」。論文通信作者為溫州醫科大學生物醫藥協同創新中心主任李校堃（Xiaokun Li）教授和紐約大學醫學院生物化學與分子藥理學系教授MoosaMohammadi博士。
這項研究駁斥了一項存在了20年的猜測---以紡織生命之線的希臘女神Klotho的名字命名的α-Klotho蛋白是一種重要的抗衰老激素。相反，這些研究結果將這種功能歸因於成纖維細胞生長因子23（FGF23），並且解釋了α-Klotho如何協助FGF23介導它的抗衰老作用。
早在1997年的研究就已表明，經過基因操縱缺乏α-Klotho或FGF23小鼠過早地衰老，包括早發性心血管疾病、癌症和認知下降。通過首次研究包括FGF23、它的受體蛋白（FGFR）和α-Klotho在內的一組相關蛋白的結構，當前的這項研究推翻了α-Klotho獨自地作為一種長壽因子發揮作用的主流觀點。
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