醫學論壇報：觀點聚焦——可切除肝轉移，新輔助 or 直接手術？

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邢寶才教授教授，主任醫師，博士生導師，北京大學腫瘤醫院肝膽外一科主任，北京大學腫瘤醫院大外科教研室主任

出診時間：周二上午，周四下午

主持人：邢寶才教授 對於可切除的結直腸癌肝轉移（CRLM），外科切除肝轉移灶是最佳的治療方法。然而，並不是所有肝轉移進行切除的患者都能長期生存，切除後患者存在很高的複發率。2016年亞當（Adam）報告的法國保羅布魯斯（Paul Brousse）醫院近20年肝轉移切除術後患者複發數據顯示，術後複發率為79%。北京大學腫瘤醫院肝膽胰外一科近10餘年肝轉移切除患者的生存回顧分析顯示，肝轉移切除術後複發率為75%。尤其是術後早期複發的患者，整體生存明顯低於術後遠期複發的人群。如何才能降低術後的複發率呢？對於可切除的肝轉移癌，術前新輔助化療是否可以減少肝切除術後的複發率？新輔助化療能否延長肝轉移患者的術後生存？這個問題目前還存在很大的爭議。正方反方VS「 正方：浙江大學醫學院附屬第二醫院

腫瘤內科

袁瑛、胡涵光腫瘤外科王建偉、李軍「 反方：北京大學腫瘤醫院

肝膽胰外一科

劉偉「 正方觀點：可切除的結直腸癌肝轉移應行新輔助化療 CRLM治療策略的制定是當今晚期結直腸癌治療的研究熱點和難點，其中可切除的同時性肝轉移患者的新輔助治療一直是個爭議的話題，至今沒有明確的答案。 美國國立綜合癌症網路（NCCN）指南給出了兩個平行的選擇——直接手術或者先行新輔助化療後再手術，然而，NCCN指南並未確切說明哪些患者應該直接手術，而哪些患者應該先接受新輔助化療後再行手術切除。歐洲腫瘤內科學會（ESMO）專家共識則相對明確地推薦，單個≤2 cm的轉移灶可直接手術，除此之外均應該接受新輔助化療。1、新輔助化療可為高複發風險的CRLM患者帶來獲益 對於可切除的肝轉移患者而言，新輔助治療的主要目的不是縮小病灶以利於外科醫生行手術切除，在筆者看來，其價值在於了解腫瘤的生物學行為，篩選出極易早期複發而不能從切除手術中獲益的患者，同時儘可能降低術後的複發風險。 單個肝轉移灶≤2 cm的患者可以直接手術，這基本沒有什麼爭議。但是對於其他患者，應該因人而異，根據複發風險評估結果來決定。目前，臨床上對於可切除的肝轉移患者通常採用紀念斯隆-凱特林癌症中心（MSKCC）評分法。以下5條中每1條計為1分，總計1分以上的患者建議先行新輔助化療。肝轉移數目＞1個；肝轉移最大病灶≥5 cm；原發腫瘤切除至轉移出現＜12個月；原發腫瘤淋巴結陽性；癌胚抗原（CEA）＞200 ng/ml。 然而，新輔助化療的臨床研究數據並不能令人滿意。EORTC 40983研究對比了可切除的肝轉移患者單純接受手術治療與術前術後各行6個周期FOLFOX方案（奧沙利鉑、5-氟尿嘧啶、四氫葉酸）化療的生存差異，結果並未顯示圍手術期化療患者比單純手術患者獲得了額外的生存獲益。但是仔細觀察40983研究中患者的特徵，不難發現該研究入組的患者大多是低風險患者，且76%的患者肝轉移數目均為1~2個。薩拜（Sarbye）等學者於2015年發表在《外科學年鑒》（Ann Surg）雜誌的一項研究，對40983研究的結果進行了客觀的分析。他們發現，接近一半的患者為原發灶N0的患者，一半患者的肝轉移為單發，而CEA＜30 ng/ml的患者比例更是達到70%。由此看出，40983研究入組的肝轉移患者大多病情偏早，手術後中位總生存（OS）期超過了60個月，由於本身複發概率低，手術帶來的獲益已經足夠大，因此新輔助化療的獲益就不明顯。另外，除了選擇偏倚外，入組患者化療完成率低、手術切除完成率低於預期等種種因素，也是最終造成OS陰性結果的原因。因此，40983研究的陰性結果很大程度上是由於入組患者風險較低造成的，而新輔助化療的獲益應該更多是體現在高風險的患者人群中。 近期，北京大學腫瘤醫院邢寶才教授團隊在《腫瘤靶標》（Oncotarget）雜誌發表了可切除的直腸癌肝轉移患者行新輔助化療的薈萃（Meta）分析結果。他們分析回顧了近年來的18項關於CRLM新輔助治療的研究，共計6254例患者。根據不同研究所選取的不同研究終點，CRLM新輔助治療較直接手術的3年和5年OS風險比（HR）均為1.19，3年和5年無疾病生存（DFS）的HR分別為1.28和1.38。將綜合風險評分（CRS）高危組的患者進行新輔助治療的4篇回顧性研究進行薈萃分析，結果顯示，新輔助化療較直接手術能夠明顯改善這部分患者的長期生存，5年OS風險降低30%（HR 0.69，P＜0.001），而在低複發風險的人群中，HR為1.10。該研究給我們的啟示是，對於初始可切除的CRLM，手術切除前的新輔助化療可以給具有高複發風險的患者帶來顯著的生存獲益。2、新輔助化療是否應聯合靶向藥物仍有待證據支持 在新輔助治療方案中，化療基礎上是否要加用靶向藥物又是一個敏感話題。談到這個問題，首先會想到的便是NEW EPOC研究，該研究針對初始可切除的K-RAS野生型肝轉移患者，比較了採用西妥昔單抗聯合化療與單純化療進行圍手術期治療是否可進一步提高患者的無進展生存（PFS）。普里姆羅斯（J. N. Primrose）在2013年的美國臨床腫瘤學會年會上報告了該研究的中期分析結果，出人意料的是，西妥昔單抗聯合化療組較單純化療組的PFS更差。據此，目前NCCN指南建議在可切除CRLM患者的新輔助治療中應慎重選擇化療聯合靶向治療的策略。但是，這只是單一研究的數據，而且該研究所納入的人群、化療方案的配伍等方面存在設計缺陷，肝臟外科手術質量也有較大爭議，因此，我們應該謹慎看待NEW EPOC研究結果。 新輔助治療期間靶向藥物的使用目的是篩選腫瘤生物學行為，剔除那些高度惡性、生物學行為極差快速進展的患者，同時最大可能地獲得腫瘤退縮分級（TRG），最大程度地降低術後早期複發的機會。但是，這些目前尚無臨床研究數據支持。 綜上所述，我們認為可切除的CRLM患者應該進行新輔助化療，對風險評分越高的患者越為重要。至於新輔助化療是否應該加上靶向藥物，目前保留慎重選擇的觀點，等待進一步的數據支持。「 反方觀點：可切除的結直腸癌肝轉移應直接手術 20世紀，已經有學者對於可切除的CRLM患者是否應該接受新輔助化療的問題進行了探索性研究，但大部分研究均為圍手術期化療，且主要的化療藥物是5-氟尿嘧啶，多數結果均不支持新輔助化療。但是，隨著90年代末期奧沙利鉑和伊立替康的應用，以及抗表皮生長因子受體（EGFR）和抗血管內皮生長因子（VEGF）的靶向藥物出現，CRLM是否應行新輔助化療再次成為熱點議題。1、CRLM患者應用新輔助化療尚缺乏循證醫學證據 目前，ESMO指南對於初始可切除的CRLM患者治療推薦使用FOLFOX方案，不推薦使用靶向藥物。美國NCCN指南對此也有推薦，但是研究證據級別較低。有學者諾德林格（Nordlinger）認為，無論患者是否屬於初始可切除的CRLM，都應該首先採用術前新輔助化療。 關於CRLM的新輔助化療，目前僅有兩項隨機對照試驗（RCT）存在。1. EORTC 40983研究（EPOC） 儘管該研究結果顯示，對於可切除的CRLM給予圍手術期化療（FOLFOX4方案）可以改善患者的PFS，圍手術期化療組術後3年PFS率較單獨手術組提高了9.2%（42.4%對33.2%，P＝0.025），表明圍手術期化療能夠為可切除的CRLM患者帶來益處，但是其對OS的改善無統計學意義。2. NEW EPOC研究 該研究發現，在化療基礎上加用西妥昔單抗並沒有達到優於單純化療的效果。單純化療組PFS期為20.5個月，西妥昔單抗聯合化療組療效更差，PFS期為14.1個月。 基於此，從循證醫學角度考慮，目前尚無有力證據證明可切除的CRLM患者應該採用術前新輔助化療。2、CRLM應用新輔助化療的利與弊 新輔助化療在理論上具有以下優點。①可以儘早治療肝內的微小播散轉移病灶；②通過縮小肝轉移灶而保留更多剩餘肝實質；③術前即可判斷化療有效性，從而有助於選擇術後輔助化療方案。然而，新輔助化療同樣存在負面影響。1. 新輔助化療可能造成化療性肝損傷。 肝竇血管損傷是一種常見的化療相關併發症，表現為肝竇血管擴張出血，肝竇周圍肝細胞壞死，肝竇纖維化及靜脈閉塞。研究表明，在術前接受以奧沙利鉑為主方案化療的患者，超過50%會出現肝竇損傷，即肝竇阻塞綜合征（SOS）。 脂肪性肝炎（CASH）是另一種常見的化療併發症，主要是由於使用伊立替康引起，在肥胖患者更易出現。肝臟脂肪變性是指肝細胞內的脂肪聚集，目前的研究發現，所有CRLM的術前化療藥物都可能會引起患者肝臟脂肪變性。現有循證醫學證據顯示，術前化療所致肝臟脂肪變性也會增加術後併發症，尤其是擬行大範圍肝切除或者是需要輸血的患者。2. 術前新輔助化療可能導致微小肝轉移灶消失（DLM），使患者無法達到根治性切除。 奧沙利鉑、伊立替康以及靶向藥物的應用，使化療的有效性越來越高，如果化療周期數目過多，會導致轉移病灶消失。但是，影像學上的病灶消失並不代表真正意義上的病理完全緩解（pCR）。研究表明，影像學消失的病灶經手術切除後，有80%以上的患者仍可見腫瘤殘存。若術中無法發現病灶，在後期的隨訪中可能會出現原位複發。3. 一些患者可能在化療過程中發生疾病進展，從而失去手術切除的治癒性機會。 a. 肝轉移的發病情況。同時性肝轉移患者中有接近一半患者肝轉移呈多葉分布，常須聯合大範圍肝切除。術前化療可能不可避免地導致「黃肝」（脂肪性肝炎）、「藍肝」（肝竇損傷）以及出血、感染等相關合併症。若同期切除，除手術創傷外，肝臟功能的恢復、化療的損傷，勢必會使手術風險更高。 b. 原發灶癥狀。同時存在肝轉移的結直腸癌原發灶局部分期往往較晚，粘連、梗阻、穿孔、侵犯周圍器官的情況常見，在術中有時也可能會出現聯合臟器切除的情況。另外，一些術前的藥物治療也會增加原發病灶的切除風險。所以，結直腸外科醫生在選擇原發灶切除術式時，對其風險的評估也非常重要。3、多項回顧性研究結果均不支持應用新輔助化療 2010年，Adam等學者發表的研究對單發、異時性CRLM是否行新輔助治療給出了否定的答案。在這項回顧性研究中，術前行與未行新輔助治療的患者3年、5年DFS和OS均沒有顯著差異。2015年，基於另一項研究分析中是否行新輔助化療對於患者DFS和OS均無顯著影響的結果，邦尼（Bonney）等學者對單發的同時性CRLM是否行新輔助治療同樣給出了否定答案。即使是EORTC 40983研究，2012年重新分組分析的結果顯示，圍手術期化療僅在CEA升高及體能狀況（PS）評分正常的患者中獲益，對於其他患者並無顯著獲益。 2016年4月，Oncotarget雜誌發表了由我院邢寶才教授開展的一項關於可切除CRLM患者術前新輔助化療療效的薈萃分析。來自18項臨床研究的6254例患者納入該研究，其中僅有1項研究證明新輔助化療可以改善患者OS——田中（Tanaka）等學者發現，行新輔助化療的可切除患者1、3、5年OS期分別為97.8個月、67.0個月和38.9個月，未行新輔助化療的患者則分別為86.3個月、51.8個月和20.7個月，兩組差異具有統計學意義（P＝0.039）。該薈萃分析通過對效應量進行合併後發現，對於所有可切除的CRLM患者行術前新輔助化療並不獲益，新輔助化療組5年DFS和5年OS的HR分別為1.38（P＝0.00）和1.19（P＝0.03）。 綜上所述，對於可切除的CRLM患者，在沒有循證醫學得出最終結果之前，應考慮手術直接切除。主持人小結

北京大學腫瘤醫院 邢寶才才 可切除的肝轉移是否應該進行新輔助化療是近幾年大家討論的熱點。EORTC 40983研究結果顯示，圍手術期化療組與單純手術組患者比較，PFS有顯著獲益，OS獲益不明顯。2015年來自荷蘭的多中心回顧性研究顯示，對於高危複發組患者，新輔助化療可以延長生存。2015年發表的ESMO肝轉移指南薈萃了近些年這方面的最新研究成果，提出對於可切除的肝轉移應該在綜合考慮肝切除的難度與腫瘤生物學行為這兩方面因素的情況下決定是否進行新輔助化療。 總之，目前的觀點應該是不能簡單地回答可切除的肝轉移做還是不做新輔助化療，需要根據患者的具體情況，制定個體化的治療策略。
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