抗衰老藥物研究進展

【摘要】 通過探討各類抗衰老藥物及其主要機制和研究進展，闡明當前抗衰老研究和應用現狀，為臨床和研究提供進一步的資料支持。只有抗衰老機制完全被闡明後，才能有臨床療效理想的藥物。目前來看，中醫藥抗衰老是一個大有發展前景的方向。【關鍵詞】 抗衰老;藥物;進展　　隨著我國日益進入老齡化社會，抗衰老藥物的研究顯得十分重要。抗衰老藥物是以提高生命質量為目的的一類藥物。其基本特點為具有整體多系統、多層次和多階段的調整作用，以改善或調整物質和能量代謝為主要手段，並以延長平均壽命和最高壽命以及提高生命質量為指標。由於衰老的機制尚未完全闡明，也就沒有一種固定的衰老學說。近代衰老學說中較為公認的有自由基學說、免疫功能下降學說和大腦衰老中心學說等，每種學說都對應一類抗衰老藥物，下面就各類別抗衰老藥物研究進展進行論述。　　1 抗氧化劑該類藥物　　抗衰老的理論基礎是1965年由Harman D提出的自由基理論，現已成為最重要的衰老學說之一。該理論認為衰老的主要原因是細胞在代謝過程中不斷產生性質活潑、有極強氧化能力的自由基。自由基對細胞大分子核酸、脂類和蛋白質造成的氧化損傷是衰老過程的直接原因。抗氧化劑能清除自由基，防止其對生物膜及細胞器的破壞，具有一定延緩衰老的作用，但不能增加物種的最高壽限[1]。分為非酶類抗氧化劑和酶類抗氧化劑。　　1.1 維生素類　　研究發現，VitE、VitC、VitA及β-胡蘿蔔素均有抗自由基效應因而應用於抗衰老。　　1.1.1 VitE　　維生素E是一種天然的脂溶性抗氧化劑，其本身極易被氧化，能捕捉體內脂質自由基、超氧自由基和類脂質自由基，發揮抗氧化作用，防止脂褐素形成;保護膜磷脂中的不飽和脂肪酸，穩定生物膜結構，維持膜正常功能。此外，維生素E還能防止膽固醇沉積，從而預防動脈粥樣硬化、冠心病、腦血管硬化等多種老年性疾病。維生素E作為體液免疫和細胞免疫的刺激物，具有推遲機體免疫系統衰退的作用，從而延長人的壽命。實驗表明[2]，人隨增齡各組織中維生素E含量進行性下降。維生素E和硒可共同維持機體內GSH-PX的活力。研究[3~5]顯示維生素E在體外能保護神經元免受活性氧的損傷，臨床觀察也提示，增加維生素E攝入能減慢老年性痴呆(AD)和帕金森病(PD)的發展，增強血管和中樞神經系統功能。　　1.1.2 VitC　　維生素C是人體不可缺少的維生素，是強還原劑，能抗氧化並參與細胞間質膠原蛋白合成，降低毛細血管脆性，防治壞血病。維護細胞膜的完整性，可使氧化型谷胱苷肽還原成還原型谷胱苷肽(GSH)，維生素C和GSH是體內重要的水溶性抗氧化劑。維生素C在腸腔內有利於鐵的吸收。維生素C能使維生素E自由基轉變為維生素E，使維生素E重新發揮作用。所以，維生素C也是一種自由基修復劑，為一種天然的水溶性抗氧化劑。維生素C能增強嗜中性白細胞的活性，改善免疫功能異常者嗜中性白細胞的遊走和殺菌功能。維生素C還能提高腫瘤患者淋巴細胞對PHA的反應性。目前研究[6]還顯示，大劑量維生素C有降低血糖並改善糖代謝與脂代謝的作用。維生素C還能預防高血壓，增強機體對病毒感染的抵抗力，改善病毒性心肌炎等作用，增加補體C1產生，促干擾素合成。　　1.1.3 β-胡蘿蔔素　　β-胡蘿蔔素是維生素A的前體，與膜脂雙層分子結合能保護細胞，免受細胞內外自由基損傷。β-胡蘿蔔素具有阻止LDL被氧化形成氧化型LDL的作用，而有毒性的氧化型LDL會導致血管上皮細胞的損傷，從而加速脂質在損傷部位的沉積形成斑塊，以至阻塞血管，引發阻塞性動脈粥樣硬化等。因而具有防治阻塞性動脈粥樣硬化、冠心病、中風等，具有抗氧化作用。　　1.2 酶類抗氧化劑　　酶類抗氧化劑研究比較多，頗受關注。其中，超氧化物歧化酶(SOD)是公認最重要的抗氧化酶，此外，還有輔酶Q、硫辛酸(LA)、過氧化氫酶(CAT)、過氧化物酶(POD)、谷胱苷肽過氧化物酶(GSH-Px)、還原型谷胱苷肽酶(GSH)、谷胱苷肽還原酶(GR)、酪氨酸磷脂酶-1B等[7]。　　1.2.1 SOD　　SOD可使氧自由基發生歧化反應而被清除。目前臨床使用其修飾衍生物和脂質體凍干劑。現已知O2是機體內最早形成的活性氧/自由基(ROS/FR)，其他ROS/FR均由O2衍生而來，並引發機體內各種生物分子的過氧化損傷。SOD作為機體內清除O2的惟一金屬酶類，是機體內抗過氧化損傷的第一道十分重要的防線。故SOD可治療與O2有關的許多疾病和延緩衰老。實驗證實[8]機體內SOD活力隨增齡而逐漸下降，老年人(60歲以後)紅細胞SOD活力顯著低於中青年人。但目前SOD主要作為人局部抗衰老劑使用，已有含SOD成分的護膚品和牙膏上市，可以在一定程度上防止皮膚衰老，阻止脂褐質形成和防治炎症。目前認為，眼晶狀體的氧化損傷是各類白內障(包括老年性白內障)發病的重要原因。Petkan等用SOD治療白內障獲得較好效果[9]。　　1.2.2 LA　　LA是二硫化合物，可通過線粒體硫辛酸醯胺脫氫酶還原成強的抗氧化劑二氫硫辛酸，能使一些被氧化的抗氧化劑如維生素E和維生素C再循環，並能提高細胞內GSH的含量。能改善老年機體的抗氧化狀態和代謝活性。　　2 免疫調節劑　　免疫調節劑的主要作用是通過提高和調節免疫功能，延緩免疫老化，提高老年人的抗病能力和免疫活力。常用製劑有轉移因子、免疫胸腺因子、胸腺素、核酸製劑、干擾素誘導劑等。　　2.1 胸腺素　　胸腺素(Thymosin)為人類胸腺的上皮細胞分泌。同時，胸腺也是生成淋巴細胞的重要器官。人或動物到性成熟期胸腺便開始退化，胸腺皮質減少，胸腺質量隨之減輕，T淋巴細胞減少，細胞免疫功能下降，同時， 胸腺素水平也逐漸降低，T細胞隨之加速衰老。胸腺素可使骨髓產生的T細胞軟化為干淋巴細胞，增強細胞免疫功能。故臨床上用胸腺素提高機體T細胞的免疫功能，防止或推遲衰老的到來，延緩一些老年性疾病的發生、發展。　　2.2 植物血凝素　　植物血凝素又稱為PHA，屬於高分子糖蛋白。它存在於一些豆類種子中，因對紅細胞有凝集作用而得此名。本品能活化淋巴細胞，後者分裂增殖並釋放出淋巴因子，進一步提高巨噬細胞的吞噬作用。而且，對病毒侵襲的細胞也有殺滅作用，並誘導產生干擾素。體外試驗表明[10]，PHA能抑制多種癌細胞(如艾氏腹水癌)的生長。臨床主要用於治療因免疫功能受損傷引起的疾病，如急性肝炎等，也可用於抗衰老。　　2.3 核酸類製劑　　核酸是遺傳信息的載體。正常人一般從飲食中即可獲得足夠的核酸，並不需要額外加以補充。但是，在某些病理條件下，適量地加入或補充RNA和DNA，可作為對某些老年相關疾病的輔助治療。免疫核糖核酸(Immun RNA，i-RNA)：可分為異種免疫核糖核酸、同種異體免疫核糖核酸和純系動物免疫核糖核酸等。臨床上，所用的i-RNA是從正常人或腫瘤痊癒患者的淋巴結中抽取或從被自體瘤細胞或相同組織的同種異體瘤細胞特異性致敏動物的淋巴細胞中提取。臨床主要用於某些老年相關疾病的輔助治療。　　3 預防大腦衰老製劑　　3.1 腦活素　　為治療腦功能紊亂的新葯，腦活素是用生物技術標準化的酶降解純化的豬腦蛋白製成的一種肽製劑，為腦蛋白水解提取的遊離氨基酸及低分子肽的混合注射液。其藥理作用機制：可透過血腦屏障，直接進入腦神經細胞中，從而改善腦內能量代謝;尚可啟動腺苷酸環化酶及催化其他激素系統，改善學習及記憶等，提高應變反應能力。在臨床對照試驗中[11]，腦活素能改善記憶、認知能力，血管性痴呆患者的自我評價，在中風和顱腦損傷後用腦活素治療可以加速恢復。　　3.2 都可喜　　可提升動脈血氧濃度，增加肺部血液帶氧量，保證動脈管壁及大腦組織的持續性供氧，改善缺氧後的氧氣供應，保證神經細胞更好地發揮其功效。臨床主要用於亞急性及慢性大腦血管功能不全及其引起的各種癥狀，如記憶力喪失、智力及注意力下降、血管性視網膜及內耳功能紊亂等。　　3.3 尼麥角林　　是一種周圍血管擴張劑，具有α受體阻滯作用及促進腦部新陳代謝作用。主要藥理作用：(1)可減少腦血管阻力，增加動脈血流量和腦動脈血氧濃度及葡萄糖水平;(2)可減少肺血管阻力;(3)可增加肢體血流量，特別是對由於功能性血管病變引起的血液灌注不足癥狀的改善，效果顯著。臨床試驗[12]顯示， 尼麥角林可非常有效地改善大腦循環系統及肢體血流量不足的癥狀。在治療劑量時，通常不會影響正常血壓，對高血壓有一定的降壓功效。　　3.4 吡拉西坦　　為γ-氨基丁酸衍生物，能促進大腦對磷脂和氨基酸的利用，增加腦血流量，從而可改善腦缺氧。臨床主要用於腦動脈硬化及腦血管意外所致的記憶和思維障礙，亦用於藥物中毒、腦外傷所引起的腦損傷和一氧化碳中毒所致的記憶和思維障礙，尚可用於老年退行性腦功能不全綜合征，如反應遲鈍、意識障礙、眩暈等。　　3.5 吡硫醇　　為維生素B6的衍生物，能促進腦內葡萄糖及氨基酸代謝，並能增加頸動脈血流量，從而改善腦供血。　　4 其他類別　　4.1 單胺氧化酶抑製劑　　常用製劑是普魯卡因、益康寧、復方益康寧、福康樂、GH3(老年維生素H3)抑制單胺氧化酶活性，提高兒茶酚胺水平，促進新陳代謝，調節神經系統平衡，增強記憶功能。普魯卡因臨床上主要用於局部麻醉。1957年，在德國國際治療學術大會上，羅馬尼亞巴洪老年病研究所所長阿斯蘭教授發表有關GH3研究結果，隨後50多個臨床醫療報告陸續得到報道，證實GH3對老年人病症的預防和治療確實具有特殊的功效。世界各國醫學專家對GH3進行試驗後，均證明療效卓著，具有延年益壽之功效。自20世紀50年代初，人們發現普魯卡因是單胺氧化酶(MAO)的抑製劑後，對它作為抗氧化劑及MAO抑製劑的研究也開始受到人們的日益關注。因為MAO廣泛分布於人體各組織中，特別是肝、腎、腦等組織中含量較高，其作用是使機體內的胺類氧化形成醛類，同時產生H2O2和NH3。由於MPTP(1-甲基-4-苯基-1，2，5，6-4氫基吡啶)是MAO的底物， MPTP在單胺氧化酶B(MAO-B)作用下氧化生成MPP+(1-甲基-4-苯基吡啶)。後者引起細胞神經毒性，干擾線粒體呼吸功能，使細胞受氧化損傷，並對中樞多巴胺神經遞質有選擇性損害作用，引起帕金森氏病。大量實驗表明，人到35或45歲後機體內MAO -B活性顯著上升，而使單胺類遞質不足併產生大量H2O2，進而產生毒性更大的OH-，使機體處於氧化應激狀態。最終加速人體老化或患病。所以，普魯卡因作為MAO的抑製劑可阻斷MPTP的氧化和H2O2的產生，從而起到延緩衰老和改善老年性疾病(如帕金森氏病)的作用[13]。　　4.2 激素類製劑　　4.2.1 褪黑激素　　又稱為美拉托寧，可調節其他激素在機體內每天晝夜節律性變化，其作用如細胞內信號轉導的調節因子，能增強或抑制許多不同細胞對其他外來信號的反應性。褪黑激素也是一種自由基強有力的清除劑，能防止組織細胞免受自由基的氧化損傷。褪黑激素的增齡性下降及循環中褪黑激素的水平均可受到藥理和生理活動的影響。現已明確，限食能提高褪黑激素的水平，並可防止其隨著年齡的增加而下降。動物實驗及細胞培養都表明，褪黑激素可明顯影響老化的某些環節和老化的相關疾病[14]。褪黑激素能改善大腦和免疫系統功能，臨床主要用於改善大腦和免疫系統功能。　　4.2.2 脫氫表雄酮　　為正常成人腎上腺皮質所分泌的甾體，是性激素的前體，並不具有雄激素的生物活性。在血漿中以脫氫表雄酮硫酸酯(DS)形式存在，DS是一個具有高度特異性的個體指標，具有增齡性減低的特點。口服小劑量DS可降低血脂水平及食慾，提高腦記憶功能及機體免疫功能等，臨床主要用於老年人的抗衰防老。　　4.2.3 人類生長激素　　為由垂體前葉提取的水溶性蛋白，為191個氨基酸組成的單鏈多肽。靜脈注射本品後，在血循環中半衰期為20~30min，存留於組織內的時間較久，主要通過肝臟代謝。生長激素由垂體前葉產生，其分泌受到神經和體液的調控，包括下丘腦所分泌的生長激素釋放素、生長激素釋放抑制素等。促使生長激素分泌增加的因素有：睡眠、體力活動、精神激奮和低血糖等。生長激素可通過促進長骨的軟骨生長進而使動物骨骼長度增加，對於代謝也有廣泛作用，如促進蛋白質合成，拮抗胰島素的效應，妨礙葡萄糖的攝取與代謝(致糖尿病作用)，引起氮、磷、鈉、鉀等滯留等。臨床主要用於生長激素缺乏性侏儒症，也用於60歲以上老年人的抗衰老。　　4.2.4 溴隱亭　　為多巴胺受體激動劑、促乳素分泌抑製劑，其應用範圍可分為內分泌病學適應證和神經病學適應證兩種。與抗衰老有關的是其神經病學作用，具有多巴胺能活性，可激動多巴胺受體，使紋狀體內的神經化學恢復平衡。在使用較高劑量時，能有效地治療因黑質紋狀體多巴胺缺乏引起的帕金森病，可改善震顫、僵直、活動遲緩和帕金森病任何階段的其他癥狀，通常療效可保持多年。與左旋多巴合用可加強抗帕金森病的作用，並可減少左旋多巴的用量。對長期使用左旋多巴發生療效減退或產生不隨意的異常運動(如舞蹈病樣運動障礙和疼痛性張力障礙)，用藥末期失效和出現「開關」現象的患者，溴隱亭均可獲得滿意療效。溴隱亭可改善帕金森病患者常有的抑鬱症，與其具有抗抑鬱作用有關。　　4.3 中醫藥　　中醫理論中對衰老的機制也有多種不同的認識，但總的來說，認為衰老首要是腎虛，其次是脾虛，再次是氣血兩虛。所以補腎、健脾、益氣是延緩衰老的基本途徑，活血化瘀是延緩衰老的主要方法。近年來，國內外對抗衰老中藥進行了大量研究，初步提示了中藥抗衰老的優勢所在，但由於抗衰老本身的長期性和複雜性，目前中醫藥的療效尚缺乏可靠的臨床研究資料。　　5 結論　　抗衰老已成為21世紀的重要課題之一，但衰老的機制尚未完全闡明。目前的抗衰老藥物與衰老機制的學說一樣是多種多樣的，雖都有一定療效但很難有一種藥物能兼顧到衰老的多個方面。衰老本身是緩慢發生於整個機體多系統、多臟器的結構破壞和功能紊亂，這正與中醫藥的作用特點相契合，因而中醫藥在這一方面是有優勢的，應從中國古代醫籍中整理和發掘有效方法，並將傳統抗衰老理論與現代醫藥學測試手段有機結合，這樣才能兼有傳統與現代特色，找到理想的抗衰老方法。【參考文獻】 　　1 Adachih，Ishiin.Effects of tocotxienol on life span and pro-tein caxbonlation in Caenoxhabditis elegans.J Gexotol A Biol Sci Med Sch，2010，55(6):280-285.　　2 Kathleen M Fairfield,Robert H Flethcher，於黎華.維生素與成人慢性疾病的預防 .美國醫學會雜誌·中文版，2008，22(1)：37-44.　　3 Cantuti-Castelvetri I,Shukitt-hale B,Joseph JA.Neurobehavioral aspects of antioxidant in aging.Int J Dev Neurosci，2009，18(4-5):367-381 .　　4 Floyd RA，Hensley K.Oxidative stress in brain aging.Im-plication for therapeutics of neurodegenerative disease.Neuro biolaging，2010，23(5):795-807.　　5 Espoito E，Rotileo D，Dimatteo V， et al.A review of specific dietary antioxidants and the effects on biochemical mecha-nisms related to neurodegenerative procese.Neurobio aging，2009，23(5):719-735.　　6 付三仙.糖尿病住院患者營養治療狀況及對血糖、血脂的影響.鄭州大學報醫學版，2005，40(1):142-144.　　7 Zhu M，De Cabo R，Anson RM，et al.Caloric restriction modulates insulin receptor signaling in liver and skeletal muscle of rat.Nutrition，2005，21(3):378-388.　　8 梁惠芳，柳啟沛.175例60~79歲老人核黃素營養狀況及抗氧化指標的研究.營養學報，2009，21(2):143-148.　　9 劉欣，胡朝輝.氧化-抗氧化體系與不同類型白內障之間關係.廣東醫學，2007，22(7):594-595.　　10 劉蕙珍,雷俊陽.PHA及rhIL-2對新鮮分離肝細胞體外實驗觀察.川北醫學院學報，2006，11(4):59-60.　　11 張惠英.腦活素治療腦血管疾病臨床分析.中華現代內科學雜誌，2006，3(6)：690-691.　　12 任軍.尼麥角林治療慢性腦供血不足140例療效觀察.中國實用神經疾病雜誌，2006，9(4):128-129.　　13 許士凱,吳文國.現代抗衰老化學藥物研究進展(之二).現代中西醫結合雜誌，2005，14(17):2221-2225.　　14 許士凱,李廣俊.現代抗衰老化學藥物研究進展(之三).現代中西醫結合雜誌，2005，14(18):2359-2362.

推薦閱讀：