【醫學研究】基因突變對肺腺癌免疫治療結果的影響
導讀
目前免疫檢查點阻斷的治療方法是當前腫瘤治療研究領域的熱點，為腫瘤患者帶來了希望，如何篩選對免疫治療響應的患者顯得尤為重要。近來的研究表明腫瘤突變負荷、DNA錯配修復缺陷、CD8+T細胞浸潤的強度、腫瘤細胞/免疫細胞PD-L1的表達可以作為預測抗PD-1/PD-L1治療療效的生物標誌物，與此同時，這些因素之間在功能上又互相聯繫。不禁讓人提出這樣的疑問：是否存在一些其他變數同時影響上述因素中的兩個或者更多，對治療結果提供更強的預測價值。今天小編就為大家分享一篇2016年12月發表在Clinical Cancer Research上的文章，看研究者們是如何解決上述疑問的。
研究概況
1）該研究團隊首先探討了TP53突變和KRAS突變與PD-L1的表達量、CD8+TIL浸潤及腫瘤突變負荷三個因素的相關性。
2）研究人員進一步從肺癌免疫治療患者中初步證實了TP53及KRAS突變，尤其是TP53/KRAS雙突變患者具有顯著增加的免疫治療療效。
研究目的
本研究旨在為探討肺腺癌中TP53和KRAS突變對免疫檢查點阻斷治療的潛在預測價值。
研究結果
來自TCGA和GEO資料庫的數據分析顯示，與其他基因突變（KRAS/EGFR/STK11）的亞組相比，TP53突變的亞組中患者的PD-L1的表達量顯著增加。值得注意的是發生TP53/KRAS雙突變的亞組與其他雙突變的亞組相比，有更高的PD-L1的表達。同時來自該研究團隊中心的肺腺癌患者樣本的IHC結果也驗證了此結果，且發生雙突變的患者PD-L1的表達量要高於單突變的患者，發生KRAS突變的患者其PD-L1的表達並沒有顯著增加。該團隊研究人員還發現發生TP53/KRAS雙突變的患者僅PD-L1的表達升高，而其他的非PD-L1免疫檢查點蛋白相較於TP53突變亞組表達量是降低的，這樣的結果說明了發生TP53/KRAS雙突變的患者更適合免疫治療。（結果如圖1 所示）
圖1
研究人員發現TP53突變促進CD8+TIL浸潤到腫瘤細胞，且參與激活效應T細胞和γ干擾素相關基因信號通路（如圖2）。研究人員發現發生TP53突變和TP53/KRAS雙突變的亞組相較於其他亞組CD8A的表達顯著增加。有研究表明PD-L1和CD8+TIL構成了腫瘤四種不同的免疫微環境，因此，研究人員分析了TP53及KRAS突變與腫瘤中PD-L1/CD8 四種表型的關係。發現TP53/KRAS雙突變的腫瘤具有更高的PD-L1+/CD8+ 比例，其次為TP53突變。KRAS突變及雙野生型腫瘤PD-L1+/CD8+ 比例顯著降低，這也得到該研究中心肺腺癌樣本的IHC結果驗證。表明在TP53/KRAS雙突變和TP53突變的患者中存在一種獲得性免疫抵抗機制，此種狀態下的腫瘤微環境也被認為最適合抗PD-1免疫治療。同時研究人員還發現在TP53突變患者中效應T細胞和γ干擾素相關通路的基因表達量顯著增加，而在KRAS突變和KRAS野生型的患者中沒有顯著差異。
圖2
該研究人員還發現TP53和KRAS突變和腫瘤負荷顯著相關。來自TCGA和Broad的數據分析發現TP53突變和TP53/KRAS雙突變的亞組相比其他亞組其腫瘤突變負荷顯著增加。來自該研究團隊所在的研究中心85例肺腺癌NGS數據也驗證了此結論。同時研究人員還發現，發生KRAS突變和TP53/KRAS雙突變的亞組呈現出高的顛換/轉換比例。另一方面，研究人員發現TP53、KRAS突變、細胞周期、DNA複製以及損傷修復基因有顯著的相關性。
圖3
一組來自MSKCC資料庫的數據（KEYNOTE-001）分析顯示，34例接受帕姆單抗（pembrolizumab）治療的晚期NSCLC患者中，發生TP53突變和KRAS突變的患者與野生型相比，其非同義突變負荷和候選新抗原負荷顯著增加，同時這部分患者發生顛換的比例比較高。15例TP53突變患者及8例KRAS突變患者相較於雙野生型患者獲得了顯著延長的PFS及持續的臨床獲益。尤其是4例TP53/KRAS雙突變患者獲得了更好的療效。
另一組患者來自該研究中心前瞻性收集的20例接受帕姆單抗（pembrolizumab，n=11）和納武單抗（nivolumab, n=9）免疫治療的患者。結果顯示（如圖4），6例發生PR的患者中有5例存在TP53或KRAS突變，其中包括兩例存在TP53/KRAS雙突變。發生TP53突變和KRAS突變的患者相較於雙陰性的患者，其PFS得到了延長。6例PR的患者有5例仍在持續響應。這些結果進一步支持了TP53和KRAS突變可能是PD-1免疫治療潛在的優勢人群。
圖4
該研究從基因組、轉錄組、蛋白層面以及結合相應的臨床數據，揭示了TP53突變和KRAS突變在增加PD-L1表達量、促進CD8+TIL浸潤、增大腫瘤免疫原性的重要性。肺腺癌中TP53突變和KRAS突變或許可以作為潛在的預測因子來指導PD-1阻斷的免疫治療，但由於該研究樣本數較小，後續需要大樣本量的隨機對照臨床試驗來驗證這一發現。
安諾優達肺癌基因檢測產品介紹
為幫助臨床醫生實現對肺癌患者的精準醫療，安諾優達精心挑選了與腫瘤密切相關的多個基因進行NGS檢測，涵蓋指南推薦的所有基因及臨床熱點基因，尤其適用於複發、轉移的晚期患者。根據患者實際情況，可選擇適用於組織樣本檢測的安譜健（AnnoPro)或者適用於外周血ctDNA檢測的安復坦（AnnoUltra)，使更多肺癌患者獲益靶向治療。
安諾優達
總部位於北京，是中國基因組行業的知名企業、亞洲一流的醫學基因組中心、國家發改委首批基因檢測技術應用示範中心、國家衛計委首批高通量測序臨床應用試點單位、國家高新技術企業、北京市發改委「精準醫療與基因工程北京市工程實驗室」、中關村高新技術企業，擁有博士後科研工作站。
公司專註於新一代基因組學技術在人類醫學健康和生命科學研究兩大領域的產業化應用，建立了領先的高通量測序平台和高性能計算平台，並先後和美國illumina公司及阿里雲達成戰略合作，形成了強大的Bio-IT 基礎和產業化服務能力。
導讀
目前免疫檢查點阻斷的治療方法是當前腫瘤治療研究領域的熱點，為腫瘤患者帶來了希望，如何篩選對免疫治療響應的患者顯得尤為重要。近來的研究表明腫瘤突變負荷、DNA錯配修復缺陷、CD8+T細胞浸潤的強度、腫瘤細胞/免疫細胞PD-L1的表達可以作為預測抗PD-1/PD-L1治療療效的生物標誌物，與此同時，這些因素之間在功能上又互相聯繫。不禁讓人提出這樣的疑問：是否存在一些其他變數同時影響上述因素中的兩個或者更多，對治療結果提供更強的預測價值。今天小編就為大家分享一篇2016年12月發表在Clinical Cancer Research上的文章，看研究者們是如何解決上述疑問的。
研究概況
1）該研究團隊首先探討了TP53突變和KRAS突變與PD-L1的表達量、CD8+TIL浸潤及腫瘤突變負荷三個因素的相關性。
2）研究人員進一步從肺癌免疫治療患者中初步證實了TP53及KRAS突變，尤其是TP53/KRAS雙突變患者具有顯著增加的免疫治療療效。
研究目的
本研究旨在為探討肺腺癌中TP53和KRAS突變對免疫檢查點阻斷治療的潛在預測價值。
研究結果
來自TCGA和GEO資料庫的數據分析顯示，與其他基因突變（KRAS/EGFR/STK11）的亞組相比，TP53突變的亞組中患者的PD-L1的表達量顯著增加。值得注意的是發生TP53/KRAS雙突變的亞組與其他雙突變的亞組相比，有更高的PD-L1的表達。同時來自該研究團隊中心的肺腺癌患者樣本的IHC結果也驗證了此結果，且發生雙突變的患者PD-L1的表達量要高於單突變的患者，發生KRAS突變的患者其PD-L1的表達並沒有顯著增加。該團隊研究人員還發現發生TP53/KRAS雙突變的患者僅PD-L1的表達升高，而其他的非PD-L1免疫檢查點蛋白相較於TP53突變亞組表達量是降低的，這樣的結果說明了發生TP53/KRAS雙突變的患者更適合免疫治療。（結果如圖1 所示）
圖1
研究人員發現TP53突變促進CD8+TIL浸潤到腫瘤細胞，且參與激活效應T細胞和γ干擾素相關基因信號通路（如圖2）。研究人員發現發生TP53突變和TP53/KRAS雙突變的亞組相較於其他亞組CD8A的表達顯著增加。有研究表明PD-L1和CD8+TIL構成了腫瘤四種不同的免疫微環境，因此，研究人員分析了TP53及KRAS突變與腫瘤中PD-L1/CD8 四種表型的關係。發現TP53/KRAS雙突變的腫瘤具有更高的PD-L1+/CD8+ 比例，其次為TP53突變。KRAS突變及雙野生型腫瘤PD-L1+/CD8+ 比例顯著降低，這也得到該研究中心肺腺癌樣本的IHC結果驗證。表明在TP53/KRAS雙突變和TP53突變的患者中存在一種獲得性免疫抵抗機制，此種狀態下的腫瘤微環境也被認為最適合抗PD-1免疫治療。同時研究人員還發現在TP53突變患者中效應T細胞和γ干擾素相關通路的基因表達量顯著增加，而在KRAS突變和KRAS野生型的患者中沒有顯著差異。
圖2
該研究人員還發現TP53和KRAS突變和腫瘤負荷顯著相關。來自TCGA和Broad的數據分析發現TP53突變和TP53/KRAS雙突變的亞組相比其他亞組其腫瘤突變負荷顯著增加。來自該研究團隊所在的研究中心85例肺腺癌NGS數據也驗證了此結論。同時研究人員還發現，發生KRAS突變和TP53/KRAS雙突變的亞組呈現出高的顛換/轉換比例。另一方面，研究人員發現TP53、KRAS突變、細胞周期、DNA複製以及損傷修復基因有顯著的相關性。
圖3
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圖4
該研究從基因組、轉錄組、蛋白層面以及結合相應的臨床數據，揭示了TP53突變和KRAS突變在增加PD-L1表達量、促進CD8+TIL浸潤、增大腫瘤免疫原性的重要性。肺腺癌中TP53突變和KRAS突變或許可以作為潛在的預測因子來指導PD-1阻斷的免疫治療，但由於該研究樣本數較小，後續需要大樣本量的隨機對照臨床試驗來驗證這一發現。
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公司專註於新一代基因組學技術在人類醫學健康和生命科學研究兩大領域的產業化應用，建立了領先的高通量測序平台和高性能計算平台，並先後和美國illumina公司及阿里雲達成戰略合作，形成了強大的Bio-IT 基礎和產業化服務能力。
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