卵巢癌患者，需要了解什麼是PARP抑製劑

07-20

來自專欄基於基因組學診斷的癌症靶向治療1 人贊了文章

卵巢癌是世界上第七大最常見的女性癌症，它往往不被發現，直到它已蔓延到身體的其他部分。超過70%的卵巢癌患者經歷複發;當複發性癌症變得對化療有抗性時，它們變得極難治療。通過研究發現，BRCA基因突變與卵巢癌的發生髮展關係密切，PARP抑製劑開啟了卵巢癌精準治療的大門。PARP抑製劑在卵巢癌方面的研究結果充分顯示了其對於卵巢癌治療的療效，這也是近年來上皮性卵巢癌靶向治療中非常重要的突破性進展。有些卵巢癌患者可能對PARP抑製劑並不是太了解，本章文章就來給大家介紹一下什麼是PARP抑製劑。

關於PARP抑製劑

PARP抑製劑是一種靶向聚ADP核糖聚合酶 (Poly

ADP-ribose Polymerase) 的癌症療法。它是第一種成功利用合成致死 (Synthetic Lethality) 概念獲得批准在臨床使用的抗癌藥物。它的原理不難理解：攜帶BRCA1或BRCA2種系基因突變(germline mutation)的癌症患者體內的腫瘤攜帶著特定的DNA修復缺陷，因此對同樣能阻礙DNA修復的PARP抑製劑尤其敏感。由於這一特性，PARP抑製劑的療效有望拓展到其它攜帶著同樣DNA修復缺陷的腫瘤。為此，對PARP抑製劑的研發已經成為抗癌領域的一個熱點。

PARP抑製劑殺滅癌細胞的機制主要包括兩個方面：

第一：其能夠抑制DNA單鏈損傷的修復過程，但這種DNA單鏈損傷可在DNA複製形成複製叉過程中轉變為雙鏈損傷(DSB)，而DSB仍可通過同源重組(HR)途徑修復完成。如果腫瘤細胞存在同源重組修復缺陷(包括BRCA1和BRCA2突變)，使得DSB損傷無法修復，則會導致PARP抑製劑和同源重組修復缺陷對腫瘤細胞合成致死的作用。

第二：BRCA1和BRCA2隻是HR修復的一部分，其他蛋白如EMSY和PTEN對於HR途徑同樣重要，如果HR修復途徑中這些基因突變或表達沉默，PARP抑製劑即可能通過合成致死作用而產生單葯抗腫瘤活性。

關於卵巢癌：

卵巢癌是女性常見的婦科腫瘤，其發病率占婦科惡性腫瘤的第3位，其死亡率和複發率卻高居第1位，是威脅女性健康的重要疾病。由於卵巢癌早期並無明顯癥狀，且缺乏有效的篩查手段，因此將近75-80%的卵巢癌患者在確診時，病情已經發展到了晚期。卵巢癌的初始治療包括全面分期手術或腫瘤細胞減滅術以及以鉑類為主的化療。約80%的患者初診時已為晚期，總體預後較差。儘管卵巢癌初治緩解率可達60%-70%，絕大多數患者會面臨複發的困局。複發性卵巢癌的治療是目前非常棘手的課題，常見的治療方式有化療、二次腫瘤細胞減滅術、分子靶向治療等。因此，晚期卵巢癌患者急需一種新的治療方法來防止或推遲疾病複發。

PARP抑製劑專為卵巢癌BRCA1和BRCA2基因突變患者研製

我們發現BRCA1和BRCA2基因突變是卵巢癌患者中常見的基因突變約佔所有卵巢癌的50%，特別是在常見的卵巢癌亞型（高度惡性漿液性）中約佔20%，實際上根據在中國開展的一項研究發現有多達24%的卵巢癌患者因攜帶遺傳性BRCA1或BRCA2基因突變，而患上卵巢癌令人欣慰的是因攜帶BRCA1或BRCA2突變而患上卵巢癌的人們可對特定類型的化療產生更好反應，現在有了新的靶向葯，名叫PARP抑製劑，是專為攜帶這類基因突變的卵巢癌患者研製的。她們可以長期使用這些藥物且療效非常好，讓攜帶BRCA1和BRCA2基因突變的患者為之激動的新發現是免疫治療對她們來說可能也是非常有效的治療，可以讓她們有更多的機會得到個性化治療。

PARP抑製劑治療有BRCA突變的卵巢癌的效果怎麼樣？

我們知道攜帶BRCA突變的卵巢癌患者，通常對PARP抑製劑反應良好，PARP抑製劑通過破壞攜帶BRCA突變的癌細胞的唯一自我修復路徑來發揮作用，如果對這些患者進行PARP抑製劑治療，癌細胞就無法進行自我修復，進而會死去。我們還知道，如果攜帶BRCA突變的卵巢癌患者接受PARP抑製劑治療，平均而言她們的生存期是攜帶BRCA突變，而不接受PARP抑製劑治療的患者的至少2倍甚至可達3倍。

目前在中國還沒有獲批的PARP抑製劑；因此在中國鉑敏感、複發性卵巢癌患者二線治療後完全缺乏有效治療選擇，患者只能夠進入隨訪監測疾病的階段，被動等待幾乎不可避免的疾病複發。

雖然目前中國還沒有獲批的PARP抑製劑，但近期，諸多生物技術和製藥企業在PARP抑製劑研發和臨床治療方面取得了不少新的突破。為卵巢癌患者提供了更多的治療機會。

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願世間沒有疾病！