和癌症作鬥爭 (5-7)

轉載和癌症作鬥爭 (五)2014-10-20 菠蘿 奴隸社會

序 (一諾)：今天繼續分享我清華生物系的師弟菠蘿寫的關於癌症的一系列文章的第五部分。這是他上周加班加點，上周五午夜之後發給我的。 他說有不少讀者問到免疫療法，所以覺得有急迫感寫寫這個話題。回復 117 看前四部分。話 說今天早上和我一個麥府的很資深的同事聊天，他說最近奴隸社會文章里最觸動他的是這個癌症系列，覺得我們這個大家都「很忙」的世界裡，有人靜下心來，在工 作之外花心思寫這麼好的科普文章，特別感動。 而且大家好像都喜歡－ 本系列的前四篇都有2萬左右的閱讀量。 所以感謝菠蘿師弟繼續寫這個系列。如果有其他有料的朋友，也歡迎你們投稿。 （十三）：免疫療法，抗癌藥物的第三次革命

這 兩年抗癌研究中最令人振奮的消息是「癌症免疫療法」在臨床上的成功。一時間從醫生，科研工作者，病人和媒體大眾都很興奮。 「癌症免疫療法」被各大頂級學術雜誌評為2013年最佳科學突破！ 《科學》雜誌給予評論：「This year marks a turning point in cancer, as long-sought efforts to unleash the immune system against tumors are paying off。「 （今年是癌症治療的一個重大轉折點，因為人們長期以來嘗試激活病人自身免疫系統來治療癌症的努力終於取得了成功！）（1）

在過去的20年，也有很多別的抗癌新葯，為什麼大家對」免疫療法「特別推崇？

因為這是一次革命！

免疫療法的成功不僅革命性地改變癌症治療的效果，而且會革命性地改變治療癌症的理念。

現代西方抗癌藥物的發展到目前為止出現了三次大的革命:

第 一次是1940年後開始出現的細胞毒性化療藥物（cytotoxic chemoherapy），現在絕大多數臨床使用的化療藥物都屬於這一類。常用的化療藥物有幾十種，機理各有不同，但是無論機理如何，它們作用都是殺死快 速分裂的細胞，因此對癌症有不錯的效果。但是化療藥物的死穴是它們並不能區分惡性細胞還是正常細胞，因此化療藥物在殺死癌細胞的同時，也會殺死大量人體正 常分類細胞，這就是為什麼化療對骨髓細胞，肝細胞，消化系統等都有非常嚴重的副作用。臨床上化療藥物的使用劑量必須受到嚴格控制：太少藥物不能起到殺死癌 細胞的作用，太多藥物會產生過於嚴重的副作用，對病人造成」不可逆傷害」，乃至死亡。

有 個好例子幫助大家理解化療藥物的毒副作用：砒霜 (三氧化二砷)，這個幫助潘金蓮和西門大官人毒殺了武大郎，臭名昭著的「中國好毒藥」，現在被重新包裝了以後，取了個洋氣的名字Trisenox，居然被 FDA批准在美國臨床上發光發熱，用於治療白血病！這一方面說明任何事情都不絕對，壞蛋也有利用價值，另一方面也說明了化療藥物裡面魚龍混雜，不問出身。 事實上所有化療藥物只要劑量夠高，都能當毒藥用，殺人不眨眼。

藥物開發有個專業名詞叫「治療指數「 (Therapeutic Index)，描述的是產生治療效果的最低劑量和產生嚴重副作用的最低劑量之間的差異。治療指數越大，說明藥物越特異，越好。一般的化療藥物的治療指數都不是特別大，相反抗生素的治療指數就很大。

第 二次革命是20世紀90年代開始研究，2000年後在臨床上開始使用的靶向治療 (Targeted Therapy)。由於普通化療的治療指數低，副作用強，科學家一直在尋找特異性殺死癌症細胞而不影響正常細胞的治療手段。70年代致癌基因的發現使這個 想法成為了可能，因為很多突變的致癌基因在正常細胞里都不存在！

所 以科學家開始嘗試開發特異的藥物來抑制癌症獨有的致癌基因。這類藥物可以選擇性殺死癌細胞，而不影響正常細胞。第一個真正意義上針對癌症突變的特異靶向葯 物是2001年上市的治療BCL-ABL突變基因慢性白血病的格列維克 (Gleevec)。這個藥物的橫空出世，讓BCL-ABL突變基因慢性白血病病人五年存活率從30%一躍到了89% （2）。

第二次革命出現了！

格 列維克這類靶向藥物之所以比普通化療好，就是因為它對正常組織的毒性小，「治療指數「比較高，病人可以接受高劑量的藥物而不必擔心嚴重副作用，因此癌細胞 可以殺得比較徹底。目前藥廠研發的多數新葯都是靶向治療藥物，可以預見在未來10年，應該會有幾十種新的靶向藥物上市。

第三次革命就是我們正在經歷的免疫療法的成功！

免疫療法，相對傳統化療或靶向治療，有一個本質邏輯區別: 」免疫療法「針對的是免疫細胞，而不是癌症細胞。

以 往，無論手術，化療還是放療，我們的目標都是直接去除或殺死癌細胞。我們慢慢發現這個策略至少有三個大問題：（一）化療，放療都是殺敵一千，自損八百的勾 當，在殺死癌細胞的同時都極大傷害病人身體，包括大大降低免疫抵抗力。。（二）每個病人的癌細胞都不一樣，所以絕大多數抗癌藥，尤其是新一代的靶向藥物， 都只對一小部分病人有效。（三）癌細胞進化很快，所以抗藥性很容易出現，導致癌症複發率很高。

」 免疫療法「的靶點是正常免疫細胞，目標是激活人體自身的免疫系統來治療癌症。因此相對上面三點傳統治療中的缺陷，」免疫療法「 在理論上有巨大優勢：（一）它不直接損傷，反而增強免疫系統。（二）可以治療多種癌症，對很多病人都會有效。（三）可以抑制癌細胞進化，複發率低。

2011 年，百時美施貴寶上市了第一個真正意義上的癌症免疫激活藥物Yervoy（ipilimumab，易普利姆瑪）。Yervoy的上市並沒有在市場上掀起太 大波瀾，原因是它雖然增加了病人生存時間，但很多病人對它沒有反應，而且它的副作用比較厲害，看起來不像是一個革命性的藥物。到了2013年，作用於相同 靶點PD-1的兩個新藥物，施貴寶的nivolumab（商品名：Opdivo）和默沙東的pembrolizumab（商品名：Keytruda），發 布了令人震驚的臨床效果：在所有已有治療方案都失效的黑色素癌晚期病人（多數癌症已經轉移）身上，這兩個藥物讓60%以上的病人腫瘤減小乃至消失了超過2 年！要知道，這些晚期轉移病人平時的生存時間只能以周計算。以前任何一個有效的化療或者靶向治療藥物的目標都是延長1~2個月的生存時間，而現在免疫藥物 讓60%以上的病人活了超過2年 (3-4)！

這就是第三次革命！

目 前這兩個明星藥物分別在日本和美國批准上市，用於治療黑色素瘤。同時他們也開始在黑色素瘤以外的各種癌症中測試，早期臨床已經出現了一些讓人欣喜的結果， 我希望它們能儘快用到別的癌症病人身上。而且現在各大藥廠和政府紛紛從觀望狀態轉變為全身心跳入免疫治療研究，在更多的人力，物力和政策支持下，希望我們 能找到更多更好的免疫治療藥物。

整個社會都在拭目以待。

（圖）電子顯微鏡照片顯示幾個免疫T細胞（橙色）正在攻擊一個大隻的癌症細胞

1: http://www.sciencemag.org/content/342/6165/1432.full

2: Druker, B. J., et al. Five-year follow-up of patients receiving imatinib for chronic myeloid leukemia. New England Journal of Medicine. 2006, 355, 2408–2417

3: Wolchok JD, Kluger H, et al, Nivolumab plus ipilimumab in advanced melanoma. N Engl J Med. 2013 Jul 11;369(2):122-33.

4: Hamid O, Robert C, et al, Safety and Tumor Responses with Lambrolizumab (Anti–PD-1) in Melanoma, N Engl J Med 2013; 369:134-144.

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（十四）：CAR-T免疫療法，治癒癌症不是夢

今年6月，只有19名員工的KITE生物技術公司在美國納斯達克上市，一天之內狂攬1億3千萬美金！僅僅過了兩個月，同樣不到20人的JUNO生物技術公司對外宣布，成功一次性融資1億3千萬美金，這樣JUNO一年之內已經融資超過3億！

這兩個小公司沒有任何收入，沒有一個上市的藥物，憑什麼如此受投資人的歡迎，而紛紛向它們送錢？因為它們掌握了一項技術，一項叫CAR-T的技術，一個也許能治癒癌症的技術。

什麼是CAR-T？

CAR- T，全稱是Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，嵌合抗原受體T細胞免疫療法。這是一個出現了很多年，但是近幾年才被改良使用到臨床上的新型細胞療法。和其它免疫療法類似， 它的基本原理就是利用病人自身的免疫細胞來清除癌細胞，但是不同的是，這是一種細胞療法，而不是一種葯。

CAR-T治療，簡單來說是五步：

1：從癌症病人身上分離免疫T細胞。

2： 利用基因工程技術給T細胞加入一個能識別腫瘤細胞，並且同時激活T細胞殺死腫瘤細胞的嵌合抗體，T細胞立馬華麗變身為高大上的CAR-T細胞。 它不再是一個普通的T細胞，它是一個帶著GPS導航，隨時準備找到癌細胞，並發動自殺性襲擊，與之同歸於盡的「恐怖分子」T細胞！

3：體外培養，大量擴增CAR-T細胞，一般一個病人需要幾十億，乃至上百億個CAR-T細胞（體型越大，需要細胞越多）。

4：把擴增好的CAR-T細胞輸回病人體內。

5：嚴密監護病人，尤其是控制前幾天身體的劇烈反應（原因後面說），搞定收工。

當然這是非常簡單化的說法，事實上每一步都有很多的技術問題，門檻非常高，這也是為什麼掌握了這些技術的公司如此受大家追捧。

以 往開發抗癌藥物，包括最新的靶向藥物，我們的目標是「延長病人壽命」，「增加病人生活質量」，「把癌症控制成像糖尿病一樣的慢性疾病」。描述抗癌藥物有效 性的指標是「1年存活率」，「5年存活率」等等。 比如我上一章提到的抗癌藥第二次革命的領軍代表格列維克（Gleevec)，它讓BCL-ABL突變基因慢性白血病病人「5年存活率」從30%一躍到了 89%。這是個驚人的數字和進步。但是大家也要注意到，這不是說89%的病人被治好了，只是說89%的病人活了超過5年。我沒有告訴你的是這5年中這 89%的病人不少還能檢測到癌細胞，只是被控制住了沒有爆發，我沒有告訴你的是停葯以後，很多人的癌症又複發了。在以往，藥廠，FDA，醫生，沒有任何人 會不切實際地把」治癒癌症」作為目標。

直到CAR-T出現！

最 早接受CAR-T治療的一批人中，有30位白血病病人，他們不是普通的白血病病人，他們已經歷了各種可能的治療方法，包括化療，靶向治療，其中15位甚至 進行了骨髓移植，但是不幸的都失敗了。通常情況下，他們的生存時間不可能超過半年。按中國的說法，死馬當活馬醫，他們成了第一個吃CAR-T這個螃蟹的 人。

結 果這批吃螃蟹的人震驚了世界：27位病人的癌細胞治療後完全消失！20位病人在半年以後複查，仍然沒有發現任何癌細胞！最開始治療的一個小女孩，現在已經 兩年多了，複查體內仍然沒有任何癌細胞! (1) 我年初看到了這個小女孩Emily Whitehead的照片，非常活潑漂亮 ，她有專門網站介紹她和癌症抗爭的點點滴滴：http://emilywhitehead.com/。

（圖）Emily Whitehead

如果世界有奇蹟，這就是奇蹟。你能想像這個小女孩的父母，親眼看著她在臨死的邊緣被救回，恢復到完全健康地活蹦亂跳的樣子，心情是什麼樣的么？ 我們太需要這樣的驚喜，這樣的奇蹟，來鼓舞著無數人迎難而上，繼續和癌症作鬥爭。

我們真的治癒了癌症了么？！

由於CAR-T上到臨床才兩年左右時間，它是不是徹底治癒癌症，現在下結論還為時太早，但是至少它的早期成功是無可置疑，前無來者的。我們應該耐心等待，並繼續改良這個技術，絕對有理由繼續期待CAR-T帶來更多的好消息。

CAR- T也不是完美的，病人接受CAR-T療法有一個巨大的臨床風險：細胞因子風暴，也叫細胞因子釋放綜合征 （2）。產生的原因是T細胞在殺死其它細胞，比如細菌病毒的時候會釋放很多蛋白，叫細胞因子，它們的作用是激活更多的免疫細胞來一起對抗這些病原體，這種 正反饋機制保證了對病原體的快速清除。這在臨床上就是炎症反應，平時我們扁桃體發炎啥就和這個有關。由於CAR-T殺癌細胞實在是太快太有效了，於是在瞬 間在局部產生超大量的細胞因子，引起驚人的免疫反應，這就是細胞因子風暴。臨床表現就是病人超高燒不退，如果不控制好，很有可能就救不過來了。這就是為什 么我說CAR-T的最後一步是嚴密監護病人，這其實非常關鍵。

由於沒有準備，早期接受CAR-T的幾個病人都曾經高燒到昏迷不醒很久。幸好後來使用抗發炎藥物都控制住了，如果當時有病人死了，可能CAR-T就要拖後好多年了。當然現在臨床上經驗已經豐富了很多，對細胞因子風暴有了提前準備，它帶來的風險也都完全可以控制住了。

1: Maude SL, Frey N, Shaw PA, et al, Chimeric antigen receptor T cells for sustained remissions in leukemia.N Engl J Med. 2014 Oct 16;371(16):1507-17.

2：Ferrara JL.Abhyankar S, Gilliland DG,「Cytokine storm of graft-versus-host disease: a critical effector role for interleukin-1」. Transplant Proc. 1993, 2 (25): 1216–1217.

後記：寫完本文，才突然發現關於CAR-T的臨床數據是今天（10月16日）才剛剛發表在《新英格蘭醫學雜誌》上 （1），真是寫得早不如寫得巧。

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和癌症作鬥爭 (六)2014-10-28 菠蘿???? 奴隸社會序 (一諾)：菠蘿同學筆耕不輟，今天是他寫的關於癌症的系列文章的第六部分。這一系列算是科普文章。上次和菠蘿聊天，科普文章其實非常不好寫，要有理有據， 又要有趣易讀。所以讀者里如果有做研究的朋友，也給你們這個挑戰，寫寫你們領域的科普文章，造福奴隸們吧。看前五部分，請關注奴隸社會並回復 117。（十五）：溶瘤病毒，以毒攻毒還是毒上加毒

(圖) 能裂解癌細胞的病毒卡通畫

最 近中山大學的顏光美教授研究小組火了，因為他們在《美國科學院院刊》上發了一篇論文，闡述了一種60年代在海南島發現的M1病毒，具有溶瘤的特性。M1在 體外實驗中能抑制癌細胞生長，而不影響正常細胞。媒體一時間大肆報道，認為中國找到了治療癌症的新方法。據說現在顏教授一天要收到幾百封電子郵件，還有病 人親自上門主動要求當臨床實驗的」小白鼠「。

好 幾個朋友轉發M1的報道徵求我的想法。我首先要說：溶瘤病毒是真實存在的，現在在美國有十多個公司的幾十個臨床實驗在進行。顏教授團隊這篇論文從實驗設計 到數據到結論也是嚴謹，合乎科學研究方法的。但我不得不迅速潑一盆冷水：M1病毒治療癌症的數據目前看起來很弱，這種學術化研究離臨床還非常遙遠，類似這 樣的論文每年至少好幾百篇，能真正轉化到臨床的鳳毛麟角。大家不要期待太高。

我覺得整個事件特別像我們愛玩的一個遊戲：傳話。(一群人站成一排，第一個人開始說一句話給第二個人聽，第二個給第三個人聽，一個個傳下去，等到最後一個人再說出來，經常讓人捧腹大笑)

第 一個（顏教授團隊）說：M1溶瘤病毒在「體外」 對「有某些基因缺陷」的癌細胞生長有抑制作用，對正常細胞影響比較小，在"少數幾種小鼠腫瘤模型"的體內實驗中，能"減緩"腫瘤生長，對小鼠沒有"太強" 的毒性。（1）(大家注意一下引號里的內容，這些修飾詞對科學嚴謹性至關重要）

第二個（有些科學素養的媒體）說：中山大學發現天然病毒能有效殺死多種癌細胞，對正常細胞無毒副作用！（2）

第三個（基本沒有科學素養的媒體）說：中國科學家發現天然病毒能像長了眼睛一樣準確找到腫瘤組織並將其殺滅。（3）

第N個（無名真相群眾）說：中國科學家發現天然抗癌病毒，人類將攻克癌症，有望衝擊諾貝爾獎！（這是一位興奮的廣州計程車司機給我師兄說的）

幾 次傳話（轉載）以後，意思已經完全變了，從一個嚴謹的科學研究課題，變成了一場鬧劇。就像我們剛造出了鳳凰牌自行車，就有人討論怎麼上月球的問題了。我相 信媒體的這種「熱情」，也遠遠超出了顏教授團隊的想像：本來只治好了幾隻老鼠，發了一篇還不錯的文章，怎麼一下子就似乎成了全人類的救星。這不是趕鴨子上 架么？

顏 教授現在也是騎虎難下了，今天開記者招待會說下周就要在猴子身上做實驗（再感嘆一下中國速度），3年內爭取上臨床。M1病毒這個課題值得繼續做下去，只希 望顏教授團隊不要被媒體或政治因素綁架，認真，仔細，科學地進行下一步的毒理和效用研究。我相信會有中國人能在抗癌藥物領域做出」突出「乃至」突破性」的 貢獻，但是前提得是」靠譜「。

好了，回到溶瘤病毒（Oncolytic Virus），到底是個神馬東西，現在臨床到什麼地步了？

所謂溶瘤病毒，並不是特定的一種病毒，而是指一類傾向於感染腫瘤細胞，同時在癌細胞裡面能夠大量繁殖，最終讓腫瘤細胞裂解，破碎，死亡的一類病毒。需要說明的是，溶瘤病毒也會感染正常細胞，只是因為各種原因，它們對正常細胞毒性弱很多。

用 病毒來治療癌症完全不是新鮮想法，100多年以前，有醫生觀察到有些癌症病人在得了病毒感染以後，癌症細胞會減少（4，5）。有人開始猜想是不是病毒感染 能幫助抑制癌細胞，所謂「以毒攻毒」。於是開始有狂野的醫生直接往癌症病人體內打入活體病毒，但是結果很慘淡，有效的例子極少，而且多數病人都被嚴重感 染，甚至死掉了。」用病毒治療癌症「，成了「毒上加毒」，這個狂野的想法也就暫時擱淺了。

到 了1950年前後，新的臨床實驗規範慢慢建立，這時候出現了新一代狂野醫生，希望用更規範的臨床實驗方法來研究病毒治療癌症的可能性。和他們的前輩比，雖 然新狂野醫生實驗設計規範了許多，但乾的事情卻基本是一樣：肝炎病毒，黃熱病毒，西尼羅河病毒，烏干達病毒，統統直接拿來往癌症病人身上用。當時還沒有技 術純化病毒，所以基本就是把被病毒感染的病人血清直接打進癌症病人體內！可以想像當年人們對癌症有多麼的束手無策，對新的治療方法有多麼的渴望。

新 一代狂野醫生的典型代表是Alice Moore和Chester Southam，這兩人一個做動物模型，一個做臨床，神鵰俠侶，珠聯璧合，嘗試了很多病人，發了無數研究論文（6，7），順利帶領一批人炒作了溶瘤病毒這 個概念，可惜理想是豐滿的，現實是骨感的：最後的臨床結果要不然就是無效，要不然就是不安全，總之一句話，沒用！

但 失敗是成功的媽咪。這些年的研究也遠非浪費，在無數的失敗中，人們逐漸開始了解了一些病毒治療癌症的關鍵科學問題。比如對人健康無害的病毒，也可以有溶瘤 的效果，於是大家開始嘗試人體內不致病的病毒，比如腺病毒，或者動物身上的病毒，比如雞病毒，鳥病毒，豬病毒，狗病毒等等。雖然這些病毒臨床效果也有限， 但是至少安全性有保證。這次顏教授的M1病毒和60年前就已經發現使用的這些「溶瘤病毒」本質沒有什麼區別，所以我對直接使用M1的效果非常不樂觀。

另外，大家發現很多病毒在體外殺癌效果很好，但是一上臨床上就沒效果。其中有一個重要原因是絕大多數病毒打到病人體內就被免疫系統識別，然後清除掉了，能到達腫瘤部位的微乎其微。

在後面的三，四十年，雖然大家一直在努力尋找更好的溶瘤病毒，但是受到科學和技術的限制，一直無法突破瓶頸。

直到1990年後人們能夠對基因進行改造（傳說中的轉基因），曙光終於出現在天邊。轉基因溶瘤病毒相對自然界中的普通病毒，有很多的好處：

1、去掉病毒里的毒性基因，讓它更安全。

2、給病毒的表面加上特殊蛋白，可以更特異地識別癌細胞。

3、給病毒轉入刺激免疫細胞的基因。這樣的病毒感染癌細胞後，不僅能殺死癌細胞，而且能激活免疫系統，形成更長期持久的治療效果。

從 1991年第一個轉基因溶癌病毒被報道以後（8），群雄並起，在未來的20多年間上百種溶瘤病毒進入臨床實驗。到目前為止，美國FDA還沒有批准任何一個 溶癌病毒，但是現在有50多個臨床實驗在進行，其中安進（Amgen）的溶癌病毒T-Vec在三期臨床中顯現了一定的效果，現在正在尋求美國和歐洲葯監局 的上市批准。除去T-Vec，現在只有另外兩個溶瘤病毒在三期臨床：治療膀胱癌的CG0070和治療頭頸部癌症的Reolysin。

值 得一提的是，雖然美國和歐洲現在都還沒有批准溶瘤病毒上市。中國早在2006年就批准了世界上第一個溶瘤病毒的上市（9）！這個叫H101的病毒在臨床上 基本無效，被美國和歐洲的葯監局多次拍死，但中國葯監局勇往直前，不走尋常路，對這樣聽起來很酷的「新葯」大開綠燈。但是H101上市也這麼多年了，錢倒 是賺了不少，但是也沒聽說它有什麼特別好的效果，安全性倒還好。沒效果，但是安全，聽起來感覺和吃饅頭效果差不多。

總之，溶癌病毒是很古老，很有意思的概念，但臨床效果一直很有限。在過去的100多年，這個概念幾起幾落，但是最近確實有一些臨床突破，尤其是和免疫治療結合以後，也許能產生意想不到的療效，我們一起拭目以待。至於M1，我現在只能祝它好運了。

1：Lin Y, Zhang H, et al, Identification and characterization of alphavirus M1 as a selective oncolytic virus targeting ZAP-defective human cancers. 2014 Oct, Proc Natl Acad Sci.

2： http://news.sciencenet.cn/htmlnews/2014/10/305241.shtm

3：http://www.cas.cn/xw/kjsm/gndt/201410/t20141010_4221077.shtml

4：Vacchelli E1, Eggermont A, et al, Trial watch: Oncolytic viruses for cancer therapy. 2013, Oncoimmunology. Jun 1;2(6):e24612

5: Dock, G. The influence of complicating diseases upon leukemia. 1904, Am J Med Sci 127: 563–592.

6：Southam CM, and Moore, AE. Clinical studies of viruses as antineoplastic agents, with particular reference to Egypt 101 virus. 1952. Cancer 5: 1025–1034.

7: Moore, AE. Effects of viruses on tumors. 1954. Annu Rev Microbiol 8: 393–410.

8：132. Martuza RL, Malick A, Markert JM, Ruffner KL, Coen DM. Experimental therapy of human glioma by means of a genetically engineered virus mutant. 1991, Science. 252:854–6.

9：China approves world"s first oncolytic virus therapy for cancer treatment. 2006, J Natl Cancer Inst. Mar 1;98(5):298-300.

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和癌症作鬥爭 (七)：謀財不害命2014-10-31 菠蘿???? 奴隸社會序 (一諾)：菠蘿同學筆耕不輟，今天是他寫的關於癌症的系列文章的第七部分。看完今天的文章，我想我們的社會是不是對謀財不害命太寬容了？我們有多少所謂 「成功人士」都是靠謀財不害命發的家？真心希望我們的社會在這些方面可以更苛刻，別讓老百姓花冤枉錢。看前六部分，請關注奴隸社會並回復 117。

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(十六)：謀財不害命：中國的"免疫療法"現狀

（圖）中國是無監管"免疫療法"的重災區

前兩期介紹了一下"癌症免疫治療"的最新進展，有好幾個朋友問我：我親人在國內接受了免疫治療，為什麼沒有效果呢？

有三個事實：1、最近美國臨床上證明有效的"免疫療法"和中國目前廣泛使用的"免疫療法"（主要是CIK細胞療法）不是一個東西；2、」CIK免疫療法"是在炒歐美十多年前的冷飯，這種療法歐美臨床實驗失敗，已經被淘汰了；3、中國門目繁多"免疫療法"沒有任何一種經過嚴格臨床測試，也沒人任何一種得到了官方審批，所以既不合格，又不合法。

謀財不害命，也許是對中國免疫療法的最佳概括。

在" 金錢至上"的社會中，科學顯然不是最重要的東西。食品行業出現"謀財害命"的事情屢見不鮮（比如嬰兒奶粉）；在醫藥和保健品領域，由於有一定的監管，"謀 財害命"的例子比較少，但是"謀財不害命"的事情很多。只要政府不作為，如果不死不殘，做假藥假保健品和在街邊賣饅頭的風險差不多。什麼時候聽說過病人純 粹因為治療方法無效，或者保健品無效而把醫院或者公司告倒的？

這 么多年來，中國無數三級甲等醫院大量使用，並推廣在臨床上已經證明無效的"免疫療法"讓人觸目驚心。醫院和醫生不同於商家，他們代表著病人全部的信任和希 望，對病人使用明知無效的治療手段並收取高額費用，實在不算"取之有道"。我這裡不想討論中國在"免疫治療"這件事情上監管上的漏洞，大家有興趣看看果殼 網這篇文章中列出的一系列文章就清楚了（1）。

我主要想回到科學上，嘗試解釋一下為什麼目前在中國泛濫的CIK免疫療法沒有效果。

「癌症免疫療法"是個特別模糊的辭彙，廣義地說，任何通過調節免疫系統來攻擊癌細胞的方法都可以歸於這一類，比如100多年前嘗試用病毒或者細菌來治療癌症現在看來都應該屬於免疫治療；狹義地來講，現在常說的"免疫療法"主要分為兩類，第一類是細胞療法，就是通過直接向病人輸入激活的免疫細胞來治療癌症；第二類是干預療法，就是通過藥物或者疫苗來激活病人體內的免疫細胞來治療癌症。

中國現在有的是第一類：細胞療法。

免疫細胞療法從上世紀80年代開始在美國進入臨床實驗，到目前至少經歷了4代：

第一代叫LAK細胞療法，LAk 中文全稱是"淋巴因子激活的殺傷細胞"。它的基本原理是從病人外周血中提取細胞，然後在體外用"人白細胞介素-2"（IL-2）來誘導產生有殺死細胞作用 的"殺傷性免疫細胞"（注意不是特異殺死癌細胞），最後把這些"殺傷性免疫細胞"輸回病人體內。20多年前有報道說LAK有一定效果，但是副作用比較強 （2），後來的大規模臨床實驗證明LAK無效。

第二代就是CIK細胞療法，CIK 中文全稱是"細胞因子激活的殺傷細胞」, 看名字就知道它其實和LAK很像。它也是從病人或者病人親屬外周血中提取免疫細胞，體外激活以後輸給癌症病人。最主要的區別是體外激活細胞的時候除了用" 人白細胞介素-2"，還加上了一些別的因子（3）。和LAK比，理論上CIK得到的"殺傷性免疫細胞"更多更強。但目前為止，沒有大規模臨床實驗證明 CIK有效。

第三代是CIK-DC細胞療法， 全稱是"細胞因子激活的殺傷細胞-樹突狀細胞"混合療法。它和CIK相比，往病人體內除了輸入」殺傷性免疫細胞「，還同時輸入一種叫」樹突狀細胞「的東 西。樹突狀細胞因為長得像樹杈得名，是免疫系統很重要的一部分。樹突細胞並不直接殺死細胞，它的作用是告訴別的免疫細胞去殺什麼細胞，有點像帶警察抓犯人 的警犬。在CIK-DC療法中，樹突狀細胞先會和腫瘤細胞混合一下，算是"聞聞味道"，然後把這種樹突狀細胞和」殺傷免疫細胞「一起輸回病人體內，理論上 殺死癌症細胞的能力應該更強。可惜目前為止，沒有大規模臨床實驗證明CIK-DC有效。

第四代是我最近專門講過的CAR-T，全稱"嵌合抗原受體T細胞免疫療法"。最近美國的臨床實驗結果看起來讓人振奮，有望明年被批准治療白血病和淋巴癌。有興趣的可以去翻看上兩期的文章，這裡就不詳細講了。

中國的免疫治療現在還停留在第二代的CIK療法，一個10多年前就開始在歐美嘗試然後放棄，目前為止沒有任何臨床實驗證明其有效的療法。我剛剛去查詢了權威的臨床實驗資料庫，目前登記在案的，仍在進行的CIK相關的臨床實驗只有35個，全部在中國！（4）

這正常么？！

CIK療法並不是中國的發明，美國人最早嘗試了很多年，但是區別在於美國臨床實驗失敗後沒法上市就放棄了，在中國沒人管，所以就繼續給病人用，反正能賣錢。

（圖）典型的中國CIK細胞療法宣傳。

為什麼CIK療法無效呢？

兩個主要原因：一是靶向性不明，二是癌症的免疫逃逸。

CIK療法的本質是向病人輸入大量的免疫細胞，希望它們能夠殺死癌細胞。但是這有一個很大的問題：靶向性不明。

殺 傷性免疫細胞的作用是很廣的，它們要殺細菌，殺病毒，殺各種各樣的壞細胞，總之絕大多數都不是用來殺癌細胞的。因此，雖然CIK療法給病人輸入了大量的免 疫細胞，其中能真正對腫瘤細胞起作用的微乎其微，效果自然很有限。這就像我們想裝修房子，請來了100個技術工人，結果99個都是南翔技校開挖掘機的，水 平高是高，但是不對路，沒用啊！

第三代CIK-DC療法的出現從一定程度上就是為了增加CIK療法的靶向性：希望通過樹突狀細胞的指引，讓免疫細胞來更有效地殺死癌細胞。但是不幸的是臨床上CIK-DC療法看來效果也是很有限，因為它也無法突破CIK療法的第二個瓶頸：癌症的免疫抑制。

絕 大多數癌症細胞在剛出現的時候，就會被免疫系統識別並清除，"扼殺在襁褓中"，這就是身體對癌症的」免疫監控「。這非常重要，要不然人類得癌症的歲數可能 得提前幾十年了。但是突然有一天進化出了一個癌細胞，它很好地偽裝了自己，告訴免疫系統："自己人！別開槍！" 這樣的癌細胞逃脫了免疫監控，才能形成癌症。因此所有臨床上的癌症都進化出了一套避開免疫系統識別的辦法，這就是癌症的「免疫抑制」。 有了"免疫逃逸"，無論你輸入多少免疫細胞也沒用。

這樣，靶向不明加上癌症天生對免疫系統的抑制，導致CIK，或者CIK-DC對絕大多數病人無效。

最近兩年，臨床上證明有效的兩類免疫治療手段恰恰是針對這兩個原因開發的：CAR-T療法解決了第一個靶向問題，直接讓免疫細胞像導彈一樣打向癌細胞；第二大類有效的免疫治療藥物專門阻斷癌症細胞的」免疫逃逸「，因此解決了第二個問題。

CIK，CIK- DC並不是偽科學，但是很多臨床實驗已經證明它們單獨使用無效。從科學理論上來說，CIK（或CIK-DC) 和阻止癌症免疫逃逸的藥物（比如PD-1抑製劑）結合應該會有不錯的效果。中國醫院和醫生應該儘快進行這方面的臨床實驗，而不要沉迷於繼續用無效的"免疫 治療"來創收，治好癌症病人帶來的成就感和社會價值豈是金錢可比。

參考文獻：

1、http://www.guokr.com/post/626138/

2、 Rosenberg SA, Lotze MT, Muul LM, et al. Observations on the systemic administration of autologous lymohokine-activated killer cells and recombinant interleukin-2 to patients with metastatic cancer. 1985, New England Journal of Medicine 313: 1485–92

3、http://www.cancer.gov/drugdictionary?cdrid=558123

4、http://www.cancer.gov/clinicaltrials/search/results?protocolsearchid=6187588

和癌症作鬥爭 (1一4)

http://blog.wenxuecity.com/myblog/63931/201410/9186.html?#comment_35160

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