晚期非小細胞肺癌的靶向治療（綜述）

曾幾何時，晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者只能接受化療。但是，其療效已經到了一個瓶頸期，無法再進一步。可喜的是，隨著人們對分子遺傳學認識的不斷增強，NSCLC被細分為各種不同的分子亞型，並由此誕生了各類分子靶向治療藥物。靶向葯的應用，明顯改善了NSCLC患者的預後。

帶有表皮生長因子受體（EGFR）突變和間變性淋巴瘤激酶（ALK）重排的腫瘤患者的一線治療中，化療並沒有一席之地，除非該患者的「可葯化驅動基因（druggable driver oncogene）」缺失。2015年2月17日Kumarakulasinghe等在respirology上發布綜述，全面討論臨床相關的驅動基因突變的情況、肺腺癌和鱗癌的最新分子分型、分子靶向藥物在治療中的地位及其耐葯機制。

肺癌是腫瘤世界的頭號殺手。在2014年，預計將有224210名新確診的肺癌患者，而且其中大部分為晚期NSCLC。在很長一段時間裡，人類面對晚期NSCLC只能使用「含鉑類藥物的化療」這一招。 這招與最佳支持治療相比，雖然一定程度上增加了患者總生存期（OS），但它的上限也僅限於20%的反應率和8-10個月的中位生存期。

隨著分子遺傳學研究的不斷進展，人們慢慢嘗試識別導致NSCLC的關鍵基因突變。這些存在於癌基因上的遺傳變異能編碼調控細胞增殖和存活的信號蛋白。癌基因依賴這個概念應運而生，而它存在的基礎，是「腫瘤的生存非常依賴於單一的癌基因表達」這一觀點。具體到NSCLC，其癌基因依賴特性已被證明，也因此誕生了各種特異性的分子靶向藥物。

肺腺癌作為佔據NSCLC總數50%以上的大戶，是最常見的組織亞型。這樣分型的意義在於，隨機試驗結果表明，非鱗狀NSCLC使用鉑-培美曲塞效果優於鉑-吉西他濱。肺腺癌可以根據相關驅動基因突變進一步細分成更多的亞群（圖1）。截止目前，這些驅動基因包括EGFR，KRAS，HER2，PIK3CA，BRAF，MET基因突變和ALK，ROS1和RET基因重排。

鱗狀細胞癌在NSCLC中排名第二，大約佔20-30%的病例。在鱗狀細胞癌中，EGFR基因突變非常罕見，只有成纖維細胞生長因子受體-1（FGFR1）的基因擴增，盤狀結構域受體2（DDR2）基因突變和PI3KCA基因的擴增和突變比較常見（圖1）。針對上述變異的靶向治療藥物在臨床上也確實非常有效。

圖1.非小細胞肺癌遺傳變異的簡要情況

EGFR突變

EGFR又叫HER1或者ErbB1，是ErbB受體家族四大成員之一。EGFR過分頻繁表達能激活下游重要的信號通路（如ALK），從而導致細胞增殖，存活，轉移及血管生成等。因此，在NSCLC的研究中，EGFR一直是一個熱點。像吉非替尼和厄洛替尼這樣早期的小分子EGFR酪氨酸激酶抑製劑（TKI）在剛問世時是面向所有既往接受過化療的NSCLC患者的。而像阿法替尼（afatinib）和達克替尼（dacomitinib）這樣新推出的EGFR TKI則在此基礎上有了長足的發展。

回顧性研究顯示，亞裔、女性、腺癌、既往少量/無吸煙史等臨床特點可以增加EGFR TKI治療的敏感率。這個結論的分子基礎是，18-21號外顯子突變（最常見的是19號外顯子的缺失和21號外顯子上的L858R位點突變）能編碼出大量EGFR 酪氨酸激酶，上述突變分別佔總突變情況的45%和40%。

另外還有18號外顯子的突變及20號外顯子的插入突變，佔總突變情況的5%-10%。18號外顯子的突變能增加EGFR TKI的敏感性，而20號外顯子的突變卻會導致EGFR TKI原發耐葯。EGFR突變在擁有前述臨床特徵的患者中更加常見。肺腺癌患者中，大約有15%的白種人和30-50%的東亞人擁有EGFR基因突變。而對於那些無吸煙史的東亞人，這項比例高達50-60%。

多項研究表明，對於初發的敏感性EGFR突變的NSCLC患者，應用TKI治療在反應率（ORR）、無進展生存期（PFS）和生活質量上均優於化療。易瑞沙泛亞洲研究（IPASS）結果表明，對於經選擇的NSCLC患者，吉非替尼效果優於紫杉醇+卡鉑的化療。

但對於EGFR野生型患者，TKI治療效果並不理想，1.5個月的PFS完敗於化療組的6.5個月。在其他隨機研究中，吉非替尼、厄洛替尼及阿法替尼均能改善有EGFR基因突變患者的ORR和PFS。這些研究為晚期NSCLC的合理治療提供了依據。因此，晚期NSCLC患者應常規進行EGFR基因檢測，並根據突變情況選擇是否行EGFR TKI一線治療。

一般情況下患者對EGFR TKI耐受性良好。EGFR TKI常見的副作用包括痤瘡形式皮疹，皮膚瘙癢和腹瀉。相比化療，很少出現3級-4級不良反應，故較少出現調整劑量和停葯。壞消息是，所有接受TKI治療的患者最終會出現耐葯，並最終導致腫瘤進展和死亡。好消息是，人們經過反覆活檢已經發現了TKI治療耐葯的部分分子機制。比如，大約有50%的獲得性耐葯患者身上出現了前文提及的20號外顯子（T790M）變異。

此外，MET擴增（5%）、HER-2擴增（8%）、PI3K突變（5%）及NSCLC轉變為小細胞肺癌（18%）等也是常見的耐葯機制。基於此，新一代的分子靶向治療藥物開始針對上述獲得性耐葯的途徑，如T790M、HER2、MET及PI3KCA等。

比如第二代的不可逆EGFR TKI阿法替尼和達克替尼是泛ErbB抑製劑。這意味著他們能在抑制EGFR突變表達的同時還能抑制T790M耐葯變異。雖然臨床前研究顯示成果喜人，不過阿法替尼和達克替尼治療一代EGFR TKI耐葯的臨床研究卻並不盡如人意。一項隨機研究表明阿法替尼對經一代EGFR TKI治療過的晚期非小細胞肺癌患者OS與安慰劑相當。

另一項研究證明達克替尼也一樣。但在最新的指南中，阿法替尼已被推薦作為EGFR突變的非小細胞肺癌一線治療方案。

第三代EGFR TKI（CO-1686和AZD9291）對T790M的選擇性更高，臨床效果更佳且毒性更小。早期的研究表明，CO-1686和AZD9291對經一代EGFR TKI治療過，且T790M變異的晚期非小細胞肺癌患者，ORR分別達到58%和64%。這些結果進一步證明了在疾病進展階段及時的進行分子分析以選擇最佳治療方案的重要性。

棘皮動物微管相關蛋白樣4與間變淋巴瘤激酶融合基因（EML4-ALK）基因重組

EML4和ALK兩個基因分別位於人類2號染色體的p21和p23上。這兩個基因片段的倒位融合能夠使得組織表達新的融合蛋白EML4-ALK，這種融合基因能通過PI3K-AKT，MAPK和JAKSTAT途徑導致腫瘤的發生。

因此，EML4-ALK是新發現的肺腺癌驅動基因。ALK基因重組並不多見，僅占非小細胞肺癌的4%-7%。它更容易出現在既往少量/無吸煙史和年輕的患者身上。其病理類型常常是腺癌，更具體而言是腺泡癌和印戒細胞癌。約33%非EGFR和KRAS突變的NSCLC患者會出現EML4-ALK突變。而且，EML4-ALK突變有很強的排他性，即當它突變時，其他驅動基因往往不會發生變異。

ALK抑製劑包括克唑替尼（crizotinib）、色瑞替尼（ceritinib）和alectinib。在一項III期研究中，與化療相比，克唑替尼用於初治的ALK基因突變的晚期NSCLC患者，其ORR（45%：74%）和PFS（7個月：10.9個月）均有顯著提高。在另一項III期研究中，克唑替尼用於經治的ALK基因突變的晚期NSCLC患者的臨床療效也明顯優於單葯化療（ORR 65%：20%；PFS 7.7個月：3個月）。

克唑替尼的多種耐葯機制也慢慢被報道。如二次突變的ALK酪氨酸激酶結構域（最常見的是L1196M突變），ALK拷貝數增加，以及新的驅動基因出現（如EGFR和KRAS突變）等。對耐葯機制的理解決定著未來靶向藥物發展的方向。

色瑞替尼是第二代的ALK抑製劑，可用於初治的或克唑替尼治療失敗的ALK陽性腫瘤。其對初治和克唑替尼治療失敗的患者的ORR分別為66%和55%。最近，美國藥品食品管理局（FDA）批准色瑞替尼用於ALK陽性的轉移性非小細胞肺癌和克唑替尼治療失敗的非小細胞肺癌患者。在另一項臨床試驗里，alectinib治療ALK陽性的初治患者，ORR可達驚人的93.5%。

ROS1染色體易位

ROS1 全稱 c-ros 原癌基因，是一種跨膜的受體酪氨酸激酶基因。ROS1染色體的易位可以激活 ROS1 激酶活性。ROS1常常出現在從不吸煙的年輕人身上。通常的病理類型為腺癌。突變者約佔NSCLC總數的3%。臨床研究顯示，克唑替尼對ROS1陽性的NSCLC有效，其ORR達56%。

BEAF基因突變

BRAF基因能編碼絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，是RAF家族的一員。BRAF能通過磷酸化MEK和激活下游的ERK信號通路介導腫瘤發生。只有1%-3%的非小細胞肺癌會出現BRAF基因突變，這其中有50%是BRAF V600E位點突變。

BRAF基因突變更容易出現腺癌中，而BRAF V600E在女性和不吸煙的患者中更常見。BRAF抑製劑有達拉菲尼（dabrafenib）和威羅菲尼（vemurafenib），他們對BRAF V600E突變的NSCLC患者有效。

在I/II期研究中，達拉菲尼用於經治的BRAF V600E基因突變的NSCLC患者可以有40%的反應率和60%的疾病控制率。基於如此令人震驚的結果，FDA授予達拉菲尼突破性療法認定，用於既往接受過至少一次含鉑化療方案的BRAF V600E突變陽性的晚期非小細胞肺癌患者。

MET過表達

MET是一種絡氨酸激酶受體，它的過度激活與腫瘤發生、發展、預後與轉歸密切相關，酪氨酸激酶的過度激活，導致其下游信號途徑的激活，最終導致細胞的轉化、增殖和抵抗細胞凋亡、促進細胞生存、引起腫瘤轉移、血管生成及上皮-間充質轉化（EMT）等。大約7%的NSCLC患者可出現MET的過表達。

初步數據表明，克唑替尼治療MET過表達的非小細胞肺癌可有33%的反應率。而對於那些MET高度過表達的患者，反應率為67%。

KRAS基因突變

KRAS是RAS家族的一員。KRAS的突變會持續刺激細胞生長，並阻止細胞死亡，從而導致腫瘤的發生。伴有KRAS基因突變的NSCLC患者會有更高的複發和轉移幾率。腺癌、吸煙史及白色人種是KRAS突變的危險因素。目前並沒有治療KRAS基因突變的晚期非小細胞肺癌藥物，各大公司的研究重點也都集中在KRAS的下游通路上，如MEK。

在一項隨機研究中，口服的MEK抑製劑司美替尼（selumetinib）聯合化療用於經治的KRAS突變非小細胞肺癌患者。與單純化療相比，其ORR(37%：0%)、PFS（5.3個月：2.1個月）、OS（9.4個月：5.2個月）均有了長足的進步。

HER-2基因突變

HER-2（又名ErbB2）和EGFR一樣，也是ErbB受體家族四大成員之一。HER-2是一個增殖驅動，它在NSCLC中的異常表現為擴增、過表達和突變。在NSCLC中，HER-2擴增和HER-2過表達大約佔20%和6%-35%，HER-2突變佔1%-2%。大部分出現HER-2基因突變的NSCLC患者是女性、不吸煙者和腺癌患者。

雖然在乳腺癌中，HER-2抑製劑（如曲妥珠單抗、帕托珠單抗和拉帕替尼等）對於HER-2陽性的患者有效，但是這並不適用於肺癌。一項研究對比了單獨化療與化療聯合曲妥珠單抗治療HER-2陽性的非小細胞肺癌，結果差異並沒有統計學意義。

目前仍有曲妥珠單抗和阿法替尼治療HER-2陽性非小細胞肺癌患者的研究在進行，我們只能拭目以待。

RET易位

RET基因可以與CCDC6，KIF5B，NCOA4和TRIM33等易位融合。這種現象可以在1%的腺癌患者中發生。但對於年輕的，不吸煙的患者來說，概率可以提升到7%-17%。卡博替尼（cabozantinib）、凡德他尼（vandetanib）、舒尼替尼（sunitinib）和普納替尼（ponatinib）等酪氨酸激酶抑製劑早已被批准應用於RET陽性的其他腫瘤。而對於非小細胞肺癌的臨床試驗也正在緊鑼密鼓的進行當中。

另外，瑞戈非尼（regorafenib）和lenvatinib也是RET抑製劑。

NTRK1（神經營養酪氨酸激酶1型受體）基因融合

NTRK1基因能編碼高親和力的神經生長因子受體（TRKA），從而促進細胞分化。MRRIP-NTRK1 及 CD74-NTRK1 融合都可以導致結構性的 TRKA 激酶活性的改變，從而發揮癌基因的作用。據報道，約有3%的沒有其他已知癌基因突變的NSCLC患者腫瘤中可以發現NTRK1基因融合現象。NTRK1抑製劑正在臨床試驗階段，如克唑替尼、ARRY-470和來他替尼（lestaurtinib）。

FGFR1（成纖維生長因子受體1）擴增

FGFR1是一種受體型酪氨酸激酶，它通過MAPK和PI3K通路介導腫瘤發生。13%-25%的肺鱗癌可以檢測出該種突變，肺腺癌中罕見。

吸煙史FGFR1突變的危險因素。FGFR1突變對預後的影響仍不可知，因為各項報道的結論並不一致。用FGFR抑製劑來治療肺鱗癌的研究剛剛起步。初步研究的數據表明，用BGJ398（一種廣泛的FGFR抑製劑）來治療FGFR1陽性的肺鱗癌，反應率為11.7%。

DDR2（盤狀死亡受體2）基因突變

DDR2是一種只能被膠原激活而非肽類生長因子激活的酪氨酸激酶受體，它能促進細胞遷移、增殖和存活。4%-5%的肺鱗狀細胞癌中可以出現DDR2突變。達沙替尼（dasatinib）是一種酪氨酸激酶抑製劑，曾經被用於慢性粒細胞性白血病。最新研究發現，達沙替尼治療DDR2突變的肺鱗癌同步慢性粒細胞性白血病有效。而達沙替尼治療DDR2突變的肺鱗癌的臨床研究仍在進行中。

PI3K信號通路異常

PI3K信號通路是腫瘤存活和增殖的核心通路。PI3KCA和AKT1基因功能的放大、PTEN基因功能的喪失都會引起PI3K信號通路的改變。據報道，PI3KCA擴增和突變分別占非小細胞肺癌的37%和9%。PI3KCA突變是肺鱗狀細胞癌的不良預後因素。PI3KCA抑製劑目前尚未問世。

展望

腫瘤的EGFR和ALK基因檢測正逐步成為常規檢測項目，而更多的檢測也亟待進行。現在的問題是，連續的檢測多個基因會導致該項工作效率低下。最近的一項研究證明，原則上多重檢測是可行的。通過多重檢測，可以快速的為肺腺癌患者找到突變的基因並選擇對應的分子靶向藥物，可以顯著的改善患者生存期。

與此同時，新的癌驅動基因正源源不斷的被發現。在一個肺腺癌的全面基因組學研究上，人們發現75%以上的遺傳改變是靶向性的。另一項針對肺鱗狀細胞癌的基因組研究結果則表明，長時間暴露於致癌微環境會致癌，不管你是什麼人種，也不管你生活在哪裡。

從非小細胞肺癌分子靶向研究中得出的最新結論將會給患者帶來新的治療希望。接下來的基因組測序將與臨床密切相關。

雖然本綜述僅僅論述了分子靶向治療和相關的癌驅動基因，其他的非小細胞肺癌靶向治療也正欣欣向榮。比如貝伐單抗（一種抗血管生成劑）聯合紫杉醇+鉑類治療可以改善患者總生存期。另一個如火如荼的治療領域是分子調節免疫應答。

隨著人們對腫瘤免疫生物學理論的認知不斷加深，新的免疫療法正在飛速發展。比如單克隆抗體的誕生。這些療法已經在黑色素瘤的治療中展現了威力。不出意外的話，它們也將在非小細胞肺癌治療中一展拳腳。

總結

非小細胞肺癌的基因檢測已經完全改變了它原來的分型和治療方式。非小細胞肺癌不再被視為一個疾病，它是一類由不同分子亞型構成的異質性疾病。其結果是，針對性的應用分子靶向藥物改善了無數患者的臨床療效。比如在肺腺癌領域，EGFR基因突變和ALK基因重組意味著單純化療不再是首選治療。

不久以前，腫瘤的活檢目的僅僅是為了診斷腫瘤。但現在，這種情況已經改變。對非小細胞肺癌患者進行組織活檢來測定EGFR和ALK狀態已經是一個重要的診療步驟。

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