晚發性抑鬱症和輕度認知障礙及阿爾茨海默病的關聯

晚發性抑鬱症（late-onset depression，LOD）、輕度認知障礙（nild cognitive impairment，MCI）和阿爾茨海默病（Alzheimer disease，AD）在臨床上聯繫緊密但關係尚不完全清楚。我們將從流行病學、病理生理機制、大腦認知儲備等方面對此進行綜述。

一、LOD

的定義和特徵

LOD

通常被定義為年齡＞65

歲老年人群中的抑鬱發作，是 1

種癥狀多變且與認知障礙相關的心境障礙。它的患病率在老年人群中高達 9%～15%，且隨著年齡的增加而逐年升高。它的認知損害程度多較嚴重，極易與痴呆相混淆，故有抑鬱性假性痴呆之稱。LOD

往往起病和癥狀都較為隱匿，且聽力喪失、心室擴大、白質高信號及皮質萎縮更為多見。

二、MCI

與

AD

的關係

MCI

是正常認知功能和 AD

之間的過渡階段，大部分 MCI

患者最終都會進展為 AD

或其他形式的痴呆。眾多風險因素（年齡和遺傳因素）和 AD

早期標誌（記憶障礙、執行功能障礙、海馬萎縮、異常 Aβ聚集等）都可能影響 MCI

向 AD

的轉化過程。Devanand

等研究了數項評價方式的預測準確性，結果提示選擇性回憶測試、功能障礙評價、嗅覺測試、海馬體積和內嗅區體積組合的評價方式比目前常用的年齡結合簡易精神狀態量表分數的評價方式更具靈敏性。該研究結果也提示，MCI

到 AD

的轉化過程更大的程度上可能是多個因素共同作用的結果，並非由個別因素或少數因素的組合所決定。

三、目前關於

LOD、MCI

及

AD

間關係的觀點

1.LOD

和 AD

是 2

個獨立的疾病單元：在當前的診斷標準中，抑鬱症和 AD

是 2

個獨立的疾病單元。而 LOD

和 AD

具有不同的臨床特徵，LOD

多以抑鬱為首發癥狀，起病較快，發展迅速，病程一般≤6

個月，認知水平呈現波動性，通常有情感性精神障礙病史。AD

患者則首先出現記憶力減退，起病緩慢，進行性加重，精神檢查比較合作，盡量掩飾自己認知功能下降，對愉快環境能做出積極反應。治療上兩者也不盡相同，抗抑鬱治療能較好地改善 LOD

的癥狀，而 AD

患者需給予改善認知、提高記憶、促進腦代謝和擴張腦血管等多項治療，預後仍不佳。

2.LOD

和 MCI

均為 AD

的風險因素：大量研究顯示，抑鬱病史可使患者發生痴呆（尤其 AD）的風險增加 1

倍，並且痴呆的發生與抑鬱癥狀嚴重度、抑鬱終生持續時間和抑鬱發作次數等均存在顯著關聯，提示 LOD

與 MCI

一樣，均為 AD

的獨立風險因素。

3.LOD、MCI

和 AD

可能是同一疾病在不同階段的不同表現：目前大量研究顯示，LOD、MCI

和 AD

具有共同的病理生理機制，並且抑鬱和痴呆發生的間隔越短，其風險越大。提示當抑鬱癥狀和認知癥狀的發生在時間點上相接近時，則有可能是由於同一神經病理學過程。該假說與抑鬱是痴呆風險因素的假說互相矛盾。

四、LOD、MCI

和

AD

的流行病學研究

流行病學研究顯示，抑鬱與 MCI

具有較高的共病率，二者共患時可大大增加 AD

的風險。義大利縱向衰老研究中 MCI

患者抑鬱癥狀的患病率高達 63.3%，其中 49.3%

為輕度，14.0%

為重度。而另 1

項關於老年人的認知研究中，MCI

患者抑鬱的 10

年累積患病率達 26%。而在 1

項有關抑鬱患者中 MCI

患病率的研究顯示，102

例 LOD

患者均存在持續的認知功能障礙。O"Brien

等的研究顯示，對 61

例年齡＞60

歲達到美國精神障礙診斷與統計手冊第 4

版（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，DSM-Ⅳ）抑鬱症診斷標準的患者和 40

名健康受試者進行結構性磁共振（magnetic resonance imaging，MRI）掃描、神經精神測試、載脂蛋白 E

基因型測定和唾液腺皮質醇測定，並經過 6

個月的隨訪，根據 Petersen

診斷標準，20

例受試者可診斷為 MCI。而對於 AD

而言，AD

患者的抑鬱症患病率在 17%～29%。在美國進行的 1

項長達 18

個月的 AD

隨訪研究顯示，抑鬱癥狀的發生率高達 18%。

五、LOD、MCI

及

AD

可能的共同病理生理機制

1.

神經內分泌功能異常與海馬萎縮：在抑鬱症相關神經內分泌改變中，下丘腦 -

垂體 -

腎上腺（hypothalamus-pituitary-adrenal，HPA）軸功能異常最為常見，這最終造成了腎上腺糖皮質激素水平慢性升高。有研究顯示，老年患者中高糖皮質激素水平將造成海馬體積縮小和功能下降，而損害的程度則取決於皮質醇增多的持續時間。糖皮質激素可能主要通過如下途徑發揮作用：引起葡萄糖吸收障礙和三磷酸腺苷生成減少，細胞內鈣合併自由基增多以及酶降解，海馬突觸中谷氨酸鹽吸收障礙和齒狀回神經發生減低等。動物及人類研究均顯示，糖皮質激素的作用可能使突觸數目減少，錐體細胞樹突萎縮，神經膠質細胞紊亂等，從而導致海馬萎縮和功能損害。

LOD

患者中，海馬體積縮小和記憶功能障礙可能是 AD

的風險因素。事實上，較小的海馬體積就能夠獨立預測 MCI

和認知功能正常的老年人繼發 AD

的可能。而有抑鬱病史、但目前心境正常的患者空間學習和記憶能力的損失也能預測 AD。這提示抑鬱相關皮質醇增多症所造成的海馬體積、功能連接和認知功能的下降更有可能代表了抑鬱和痴呆之間多重關係的重要一環。

值得指出的是，下丘腦 -

垂體 -

甲狀腺（hypothalamus-pituitary-thyroid，HPT）軸功能異常在抑鬱和 AD

中亦非常常見。甲狀腺功能減退通常被認為是抑鬱的重要病因之一，但仍有數項研究未找到甲狀腺功能異常與抑鬱之間的聯繫。另一方面，van Osch

等的研究顯示，甲狀腺功能亢進與 AD

風險關係更為密切，而 de Jong

等的研究顯示，高四碘甲狀腺原氨酸和血清遊離甲狀腺素水平預示著較高的痴呆及 AD

風險。HPT

軸功能異常是否在抑鬱及 AD

中扮演同一角色，還有待進一步研究證實。

2.

神經病理生理改變：結構 MRI

研究顯示，LOD

與海馬萎縮關係密切，但這些研究中卻沒有找到海馬體積和皮質醇水平之間聯繫的直接證據，這提示 AD

相關神經病理生理學改變（彌散性皮質神經元損失、澱粉樣斑塊、神經元纖維纏結等）也可能造成老年人的海馬萎縮以及抑鬱癥狀。同時，這些 LOD

的患者在有效的抗抑鬱和調節皮質醇水賓士療後，經 6

個月的隨訪，並沒有表現出記憶或者認知功能的改善。這些結果都表明可能 AD

的病理改變才是 LOD

患者海馬體積縮小的原因，而抑鬱癥狀只是 AD

早期癥狀。

LOD

和 AD

神經病理學特徵也存在病理生理聯繫。屍檢研究顯示，有抑鬱病史的老年 AD

患者腦中有更大的海馬澱粉樣斑塊和神經原纖維纏結。而 Sun

等的研究顯示，合併高 Aβ40/Aβ42

比值的抑鬱症（又被稱為 Aβ相關抑鬱症）和低 Aβ40/Aβ42

比值的抑鬱症相比，前者表現出更差的認知和記憶功能，極有可能是 AD

的臨床早期階段。另外，皮質醇增多症和 AD

病理生理之間存在直接聯繫機制。Green

等研究顯示，外源性地塞米松可使轉基因 AD

大鼠模型中 Aβ生成增多，追蹤這一結果發現澱粉樣前體蛋白和β-

分泌酶表達的增多有關，並且地塞米松處理的動物細胞體和樹突內 Tau

蛋白聚集增加。Kang

等的研究顯示，急性隔離或慢性孤立應激下的另一 AD

大鼠模型中，海馬間質β-

澱粉樣蛋白水平明顯升高；該結果可以通過直接注射促腎上腺皮質激素釋放激素進入海馬得到重複，也會因為促腎上腺皮質激素釋放激素阻滯劑預處理而被阻斷。

3.

血管性疾病：Alexopoulos

等提出了血管性抑鬱的概念，即通過單獨血管損傷或者損傷積累造成前額葉系統的功能障礙，並引起受試者情緒和執行功能損害。一系列後繼研究顯示，在抑鬱預示著發生首次心肌梗死和卒中風險增加和廣泛血管疾病狀態較差預後的同時，急性或者慢性血管疾病也都可能造成抑鬱進展。心肌梗死和卒中在亞急性期顯著增加抑鬱風險，其中 25%～50%

的個體有抑鬱癥狀報道。而對患慢性心血管疾病者的研究顯示，糖尿病和冠心病能將抑鬱的風險增加 1

倍。結構 MRI

研究同樣支持血管疾病影響 LOD

發病的觀點，即缺血性腦損傷和老年人抑鬱診斷及自評抑鬱癥狀之間存在著可靠的聯繫。另 1

項基於社區的大型研究顯示 LOD、微小基底節病變以及深層或皮質下區白質異常之間的關係。腦血管疾病造成的大腦額回缺血損傷可能能夠解釋在 LOD

廣泛存在的執行功能喪失、精神運動遲緩以及對治療的阻抗。少數 LOD

患者白質高信號區和認知功能的研究發現了精神運動遲緩、記憶、語言和執行功能之間的聯繫，而 LOD

患者中該聯繫尤為顯著。這些研究揭示了腦血管疾病與 LOD（尤其是認知功能損害）之間的關係，提示腦的缺血性結構改變可能是抑鬱、繼發認知功能損害的共同病因學因素，而缺血性損傷相關的認知功能障礙可能嚴重到足以導致臨床痴呆的診斷。

六、大腦的認知儲備和可能的多通路模型

1.

大腦的認知儲備：大腦的認知儲備解釋了與腦損傷相關認知功能障礙的風險或者保護因素所起的作用。例如，更高的教育水平、更大的顱腦體積、更大的腦體積、社交、體力活動和體閑活動都能帶來更大的腦和認知儲備，從而防止臨床痴呆癥狀的出現；與此相應，缺乏保護因素則可能導致中樞神經系統損傷，出現痴呆癥狀的早發。大腦的認知儲備理論有助於理解 LOD

和痴呆的可能聯繫：抑鬱導致了神經元損傷，進一步影響腦和認知儲備的下降，從而導致認知障礙的早發。另外，糖皮質激素生成增多、澱粉樣蛋白沉積和神經原纖維纏結的形成等多種病理過程都增加了大腦損傷負擔，降低了儲備能力，從而增加了對認知障礙以及繼發痴呆的易感性。

2.

多通路模型：Butters

等以腦和認知儲備理論為基礎，提出了多通路模型來解釋 LOD、MCI

和痴呆（尤其是 AD）之間的聯繫，該模型認為 LOD

患者的認知水平及預後將主要取決於個體中的主導機制或者病理生理機制的特殊混合形式。

該模型的主要通路包括：（1）在人生任何階段罹患抑鬱，合併存在持續較弱的病理改變或無相關改變，有穩定和正常的認知功能；（2）在人生任何階段罹患抑鬱，合併有導致穩定 MCI

的抑鬱相關神經病理改變，導致認知功能穩定的 MCI；（3）積累多年 AD

神經病理改變並患有 LOD，其較低腦儲備功能導致 MCI

的早發，並根據 AD

相關病理生理機制（海馬萎縮等），導致 AD；（4）積累多年 AD

神經病理改變併合並腦血管病，大腦額葉紋狀體區的損傷導致了 LOD。神經病理負擔合併抑鬱心境，較低的腦儲備能力導致了 MCI，並由於大腦額回損傷和海馬萎縮等機制，進展為合併血管疾病的 AD；（5）罹患腦血管疾病，引起大腦額迴環的損傷，通過潛在腦血管疾病的進展導致了 LOD

和 MCI。Butters

等認為該模型對於理解 LOD

進展為 MCI

以及 AD

至關重要，並有利於預防或者找到延緩認知損害或疾病進展的新治療方法。

七、總結

綜上所述，LOD、MCI

和 AD

三者之間的關係目前尚無定論。LOD

和 MCI

作為 AD

的獨立風險因素及 LOD、MCI

和 AD

為同一疾病的不同發展階段這 2

個觀點存在一定的矛盾性。未來關於三者聯繫的研究，尤其是共同病理生理機制的研究可能進一步揭示三者之間的內在聯繫；而大腦的認知儲備概念的發展和多通路模型的進一步完善，對於直接指導臨床上這 3

種疾病的病情評估、診治及預後判斷都不無裨益。

編輯： 雨聲