Nature：科學家發明「分子誘餌」，不用抗生素也能除掉細菌

抗生素耐藥性問題是當今全球衛生面臨的最大威脅之一。老牌抗生素耐葯率不斷升高，而近30年來又沒有新的抗生素被發現或合成。這意味著，我們最終可能沒有抗生素能對抗不斷出現的耐葯菌。因此，除了抗生素，科學家們也在努力尋找其他的抗菌方法。近日，華盛頓大學醫學院的一項研究發現，一種分子誘餌可以靶向作用於腸道中能引起尿路感染的大腸桿菌，減少致病菌的同時不影響其他微生物組成。該研究發表於6月14日的Nature期刊上。

本研究的資深作者Scott J. Hultgren教授表示：「我們研究的最終目標是幫助患者處理並預防複發性尿路感染的常見問題，同時幫助解決全球抗菌素耐藥性危機。」

由尿道致病性大腸桿菌（uropathogenic Escherichia coli，UPEC）引起的尿路感染（Urinary tract infections，UTIs）每年在全世界範圍內影響著約1.5億人。尿路感引起疼痛，排尿灼熱和尿頻。嚴重時，感染可以傳播到腎臟和血液，甚至會危及生命。儘管抗生素能夠有效治療，但30-50％的患者會經歷複發。並且，尿道致病性大腸桿菌對最後一線抗生素的耐藥性越來越強，使尿路感染成了抗生素耐葯問題發生的「重災區」。

因此，研究人員希望能找到一些新方法，減少腸道內尿道致病性大腸桿菌的數量，或許就能降低尿路感染的風險，並預防一些複發性感染。

誘餌分子與細菌菌毛結合，使其無法附著於腸道

在大腸桿菌中，有一組專門負責編碼菌毛的基因，細菌表面的菌毛允許它們能夠附著在組織上，如同一個分子「魔術貼」。沒有這種菌毛，細菌就無法在腸道里生長。早期研究發現，這些菌毛能夠附著在膀胱表面的甘露糖（mannose）上。 進而「抓住」膀胱上的甘露糖受體，因此細菌能夠避免在人們排尿時被清除。而缺乏這種菌毛的細菌不能在小鼠中引起尿路感染。

大腸桿菌Ⅰ型菌毛FimH黏附素使其能夠與甘露糖結合「抓住」膀胱上的甘露糖受體。圖片來源：維基百科

此前，Hultgren和共同作者，華盛頓大學生物化學和分子生物物理學副教授James W. Janetka博士，通過化學修飾甘露糖，構建了一組名為甘露糖苷（mannosides）的分子。這種分子與甘露糖類似，但它們能夠通過菌毛更緊密地與細菌結合。然而，與甘露糖受體不同，這些甘露糖苷不附著於膀胱壁，因此與甘露糖苷結合的細菌被尿液沖洗出來。研究人員認為，甘露糖苷能夠競爭性地與菌毛結合，因此通過甘露糖苷處理可以減少腸道中大腸桿菌的數量，並可能阻止細菌擴散到膀胱。

為了驗證這個猜想，他們將大腸桿菌的致病菌株引入小鼠的膀胱和腸道內。研究人員給予小鼠三次口服劑量的甘露糖苷，然後在給予最後一劑甘露糖苷後檢測小鼠膀胱和膽汁中的細菌數量。他們發現，致病細菌幾乎被完全從膀胱中消除，在腸道中減少了一百倍。

該論文第一作者Spaulding說：「雖然我們並沒有完全消除這種腸道細菌，但結果仍然很有希望。減少腸道中致病細菌的數量意味著它們進入尿道導致尿路感染的可能性更少。」

甘露糖苷減少致病菌水平。圖片來源：Nature

甘露糖苷對無害菌群影響更小

研究人員研究的菌毛類型在大腸桿菌的大多數菌株和一些相關的細菌種類中也發現。理論上，甘露糖苷處理可能導致腸道中帶有同種菌毛的其他細菌被清除，就像抗生素治療殺掉目標以外的細菌一樣。消除無害細菌可能擾亂菌群平衡，導致腸道疾病，這也是廣譜抗生素治療的風險之一。

研究人員測量了甘露糖苷治療後腸道微生物組成。他們發現，和致病菌相比，甘露糖苷對其他細菌的影響較小。這與用抗生素治療後觀察到的多種微生物丰度變化形成鮮明對照。

「這一發現令人興奮，因為我們開發出一種像分子手術刀一樣的治療劑，」Spaulding說，「它能特異性地清除目標細菌，同時又保留其餘微生物群落的完整性。」

此外，由於甘露糖苷不是抗生素，它可能用於治療由耐葯菌株引起的尿路感染。尿路感染佔美國每年所有抗生素處方的百分之九，因此這種避免使用抗生素治療的方法有助於抑制抗生素耐藥性的發展和傳播。

不過，這項在小鼠模型中進行的研究還需要進一步驗證才能確定這種方法是否適用於人類。

參考資料：

Selective depletion of uropathogenic E. coli from the gut by a FimH antagonist

New treatment reduces E. coli, may offer alternative to antibiotics