2型糖尿病治療的新選擇

07-20

2型糖尿病治療的新選擇
隨著生活方式的轉變和老齡化的加劇，2型糖尿病（T2DM）成為人類社會越來越沉重的負擔，其發病人數已超過2.46億並仍在迅速增加，與其相關的併發症已成為人類排名第五位的死亡原因。這些發人深省的數字正不斷為我們敲響警鐘，促使我們深刻反思T2DM治療學領域中長期存在的若干基本矛盾。
誰來延緩T2DM進展的腳步？

T2DM是一種慢性進展性疾病，胰島β細胞的衰竭和內源性胰島素分泌的下降是T2DM疾病進展過程中的主線。UKPDS研究為我們勾勒出了T2DM病程逐漸進展的軌跡：儘管初次確診的患者在T2DM的較早階段就給予了積極的治療使血糖水平儘可能維持達標，但絕大多數患者在10年的干預期內血糖指標仍逐漸進展，並最終進入胰島素依賴階段。而ADOPT研究顯示，新診斷的T2DM患者無論採用磺脲類、二甲雙胍或是噻唑烷二酮（TZD）類藥物進行治療，3～5年之後均無法實現血糖達標並需改變治療方案，這種進展速度對於治療一種病程可能長達數十年之久的疾病而言，無疑是太快了一些。
UKPDS和ADOPT研究的上述結果提示，雖然血糖升高可能是加重β細胞負擔並導致其功能逐漸衰竭的原因之一，但維持血糖達標狀態並不足以遏制T2DM的進展，患者每隔數年即需更換方案並加大治療強度，最終β細胞功能完全喪失，不得不依賴胰島素進行降糖治療。這意味著β細胞功能的衰退有其內在原因，我們迫切需要一類在降糖同時能夠保護β細胞功能的降糖葯。
降糖達標與低血糖反應：日益突出的矛盾
降糖達標是減少糖尿病相關併發症和死亡風險的根本要求。長期的高血糖狀態會導致有害的糖基化終末產物生成併產生氧化應激狀態，大大增加大血管和微血管併發症的發生風險。此外高血糖狀態還直接構成感染、糖尿病足等併發症的易感因素。

然而，隨著T2DM病程的延長和病情的進展，維持血糖達標狀態的治療難度逐步提高，患者逐漸需要聯合使用更多、更強的降糖藥物方有可能實現達標。然而，多種降糖藥物有不同程度的致低血糖作用，此外患者用藥劑量和時機不當、飲酒、生活規律變化等均可能引發低血糖事件。正常人血糖降至5mmol/ml以下時，即出現胰高血糖素分泌升高等生理反射升高血糖，T2DM疾病進展使患者對低血糖反應的反射性保護機制受損，患者血糖低至3mmol/ml後方可通過腎上腺素分泌增加升高血糖，而日益強化的降糖治療又使T2DM患者進一步增加低血糖的風險。
低血糖事件的發生率與T2DM患者的死亡和心血管風險呈正相關。一次嚴重低血糖引發的心血管事件，可能會抵消終生維持血糖在正常水平所得的益處。ACCORD研究中，強化降糖組雖然獲得了更低的糖化血紅蛋白（HbA1c）水平，但死亡率反而上升，該組較高的低血糖事件發生率可能是造成這種結果的重要原因之一。另一方面，對低血糖事件的恐懼會大大降低患者對降糖治療的依從性，為降糖達標帶來更多的困難。
基於以上原因，低血糖事件構成了T2DM治療的障礙，隨著患者病程的延長，血糖指標日益惡化，降糖治療強度逐漸增加，降糖達標和低血糖風險成為T2DM治療過程中越來越突出的一對矛盾。
胰島素分泌不足與胰島素抵抗能否同時改善？
胰島素分泌不足與胰島素抵抗是T2DM發病的兩種基本病理生理改變。對於肥胖T2DM患者，胰島素抵抗造成胰島素相對不足，反饋性增加β細胞的胰島素分泌從而加重其負荷，久而久之造成β細胞功能衰退。而對於非肥胖T2DM患者，胰島素分泌絕對不足則很可能是發病的始動因素。

目前的降糖藥物中，二甲雙胍和噻唑烷二酮（TZD）類藥物可改善胰島素抵抗，但對胰島素的分泌無明顯作用，胰島素促泌劑（如磺脲類和格列奈類）和外源性胰島素雖可補充內源性胰島素分泌的不足，但對胰島素抵抗沒有明顯的改善作用。對於大多數T2DM，胰島素抵抗和缺乏往往同時存在，由於缺乏能同時改善這兩種病理狀況的藥物，T2DM患者經常需要聯合治療方能實現降糖達標，從而大大增加了治療的複雜性和難度。
腸促胰素與DPP-4抑製劑：T2DM治療的新曙光
尋找保護β細胞且基本不發生低血糖、能同時改善胰島素分泌不足和胰島素抵抗的降糖藥物，成為內分泌學界多年來所追求的目標。上世紀80年代，生理學研究發現葡萄糖口服時可較靜脈輸注引起更多的胰島素釋放，提示存在某些內源性物質可調節胰島素釋放，此類物質僅在進食葡萄糖後促進胰島素分泌。後續研究發現，這種呈葡萄糖依賴式促進胰島素釋放的物質是小腸內分泌細胞產生的一類多肽激素，內分泌學界將其命名為腸促胰素。人體內發揮主要生理作用的腸促胰素包括胰高血糖素樣肽1（GLP-1）和葡萄糖依賴的促胰島素多肽（GIP），在其作用下分泌的胰島素占餐後總分泌量的60％以上。此二種腸促胰素可與胰島β細胞和多種其他細胞表面的特異性受體結合，發揮有利於降糖的生理作用。
腸促胰素與其他胰島素促泌物質最大的不同是其僅在高葡萄糖水平下增加胰島素的分泌。在低葡萄糖條件下，腸促胰素與β細胞表面的特異性受體結合後，僅引發鈣離子的少量內流和胰島素的微量釋放。而在高葡萄糖水平下，β細胞內ATP水平升高，使ATP依賴的鉀通道開放，細胞復極化延遲，腸促胰素與受體結合後鈣離子內流時程延長，胰島素的釋放量顯著增加。
進一步研究顯示，腸促胰素具有改善胰島β細胞功能和減輕胰島素抵抗的潛在作用。接受腸促胰素輸注6周後，T2DM患者接受葡萄糖負荷後，C肽水平可有顯著升高，且胰島素敏感性顯著升高77％，表明胰島素分泌功能和胰島素抵抗狀態均有顯著改善。在動物試驗和體外研究中，腸促胰素還能激活β細胞再生，維護人β細胞的形態，並且抑制β細胞的凋亡。

此外，腸促胰素還具有廣泛的胰外作用。GLP-1可延緩胃排空，長期輸注後還可作用於下丘腦的攝食中樞增加飽脹感，從而使患者減少進食。這些效應對於控制T2DM患者的體重和熱量攝入也有積極作用。
上述生理作用使腸促胰素成為一種很有吸引力的治療物質。可以設想，能有效提高體內腸促胰素水平的藥物很可能具有以下特性：僅在高血糖時促進胰島素分泌，而基本不會引起低血糖，在改善胰島素分泌的同時可減輕胰島素抵抗，並能通過保護β細胞延緩T2DM的進展。這些作用很可能有助於解決T2DM治療學領域中長期存在的若干矛盾。
然而，天然的腸促胰素僅能通過注射給葯，而且會被組織中廣泛存在的二肽基肽酶4（DPP-4）快速降解，在體內的半衰期不超過數分鐘，必須持續輸注才能起到控制血糖的作用，對於T2DM這種慢性疾病而言，這樣的給藥方式無疑會大大降低治療的可行性和依從性。
製藥界找到的出路之一是研發抑制DPP-4的藥物，通過延緩內源性腸促胰素的分解而提高其水平。

西格列汀（Stagliptin，商品名Januvia）是全球首個被批准用於T2DM治療的口服型DPP-4抑製劑。在多項臨床研究中，西格列汀顯示出確切的降糖療效並且基本沒有低血糖風險，對於胰島β細胞功能也起到了顯著的改善作用，印證了先前對DPP-4抑製劑特性的設想。目前尚有大量臨床研究正在繼續驗證西格列汀的降糖療效、安全性及終點事件獲益。可以預見，以西格列汀為代表的DPP-4抑製劑很有可能在未來的T2DM治療領域發揮重大作用，並填補現有治療手段的空白。