[IASLC]2015肺癌年度進展：晚期肺癌免疫治療篇

簡介

長期以來，在激活免疫系統治療癌症方面，研究人員都在不懈的進行著研究。在經歷了幾十年的失望之後，趨勢終於毫無疑問的在2015年得到了扭轉，多項免疫治療領域的研究獲得了成功。

原理

腫瘤細胞具有多種免疫抑制機制，從而阻止了機體免疫系統的抗腫瘤作用。因此開發出了針對免疫系統負調控因子的抗體治療。阻斷 PD-1 與其配體（PD-L1、PD-L2）的結合恢復了 T 細胞抗腫瘤的細胞毒活性，隨後 T 細胞表現出了抗腫瘤活性。一系列擾亂 PD-1 與配體結合的抗體已進入臨床階段。這些抗體主要分為兩類：PD-1 抗體（Nivolumab 和 Pembrolizumab）和PD-L1 抗體（Atezolizumab、Durvalumab 和 Avelumab）。

治療 NSCLC 的試驗結果

Nivolumab 是第一個獲批治療經治的 NSCLC 的抗 PD-1 靶向藥物。2015年報告了一項 Ⅱ 期試驗和兩項大樣本量 Ⅲ 期試驗的實驗結果。Checkmate 063 研究檢驗了 Nivolumab 單葯治療經治的鱗狀 NSCLC，並在緩解率和生存率方面顯示出了有意義的結果，Checkmate 017 研究是一項隨機 Ⅲ 期試驗，比較了 Nivolumab 和多西他賽在治療經治的鱗狀 NSCLC 的療效。免疫治療延長了 OS 並且毒性方面表現也更好。另一個設計相似的 Ⅲ 期試驗 Checkmate 057 研究則在治療非鱗狀 NSCLC 方面顯示出了生存獲益。

Pembrolizumab 近期也獲得了 FDA 的批准，用於在鉑類為主化療失敗後治療 PD-L1 陽性轉移性 NSCLC。一項較大樣本量的 Ⅰ 期試驗 KEYNOTE-001 研究在緩解率和緩解持續時間方面顯示出了有希望的結果。近期一項 Ⅲ 期試驗 KEYNOTE-010也報告了研究結果，結果與 Nivolumab 單抗的相關研究相似，Pembrolizumab 也比多西他賽顯著改善了患者 OS。

PD-L1 單抗 Atezolizumab 在 Ⅰ 期試驗中在經治患者的緩解持續時間方面顯示出了令人鼓舞的結果。隨後的 Ⅱ 期試驗 POPLAR 研究比較了 Atezolizumab 與多西他賽治療經治患者的效果，結果顯示 Atezolizumab 治療在生存方面存在獲益。而設計相似的 Ⅲ 期試驗 OAK 研究也已在近期完成，即將報告結果。

同樣也是 PD-L1 單抗的 Durvalumab 在單葯治療的劑量爬坡試驗中也顯示出了持續的臨床活性，並在聯用 Tremelimumab（細胞毒性 T 細胞相關蛋白4，CTLA-4 抑製劑）方面也獲得了有希望的結果。相關 Ⅱ 期、Ⅲ 期試驗正在進行中，包括在轉移性 NSCLC 領域（ATLANTIC 研究）、局部進展期 NSCLC 領域（PACIFIC 研究）及輔助治療領域（BR31-IFCT1401 研究）。

進行中的相關試驗

目前在胸部腫瘤科進行著很多相關實驗，同時也有很多試驗考察了幾乎全部癌種和腫瘤分期下免疫治療藥物的療效。簡要的講，一些研究基於患者 PD-L1 表達情況，比較 PD-1 和 PD-L1 抑製劑和標準化療的療效，包括了晚期 NSCLC 的一線治療領域、局部進展期 NSCLC 放化療後治療領域及早期 NSCLC 的新輔助治療或輔助治療領域。在上述領域中，同樣正在進行考察 PD-1 和 PD-L1 與其它治療聯用的相關試驗。

毒性

免疫檢查點抑製劑也帶來了新型的治療副作用。這種自身免疫性副作用在內分泌腺（垂體炎、甲狀腺功能減退）、皮膚（皮疹）、胃腸道（腹瀉和結腸炎）、肺部（肺炎）、肝臟（肝炎）、腎臟（腎炎）方面的副作用發生率均比化療低，同時嚴重性也輕於化療。但是需要加強患者教育，醫護人員也要在監控過程中提高意識，以便在自身免疫性毒性癥狀嚴重前就能夠及時處理。

預測生物標誌物 並非所有晚期 NSCLC 患者能在該類藥物中獲益。由於個體化治療和免疫治療藥物的高消費，很必要改善患者選擇方案。在上述研究中，PD-L1 表達可用於確定哪些患者能得到更好的緩解和長期的生存。儘管事實上 PD-L1 IHC 檢測似乎是一個預測效果很好的檢測，但是 PD-L1 表達還不是一個完美的檢測方案。最佳抗體、陽性與陰性正確的分界點、PD-L1 在免疫細胞和腫瘤細胞上表達與療效的相關性、PD-L1 表達的異質性等問題仍待解決。IASLC 正在和製藥公司與檢測公司合作努力統一和優化相關檢測標準。其它可能的分子生物標誌物也正在研究中，例如非同一突變負荷等，也可能有助於選擇適於免疫治療的患者。

未來努力的方向

免疫治療是晚期經治的 NSCLC 治療領域的一個重要進展，也是新的二線標準治療方案。未來用於改善臨床結局的研究主要方向為：（1）晚期肺癌患者一線使用免疫治療的臨床試驗，正在進行中預計在未來1-2年內報告結果；（2）免疫治療早期 NSCLC（Ⅰ-ⅢA 期）；（3）拓展至其它肺部惡性腫瘤，如 SCLC、間皮瘤和胸腺癌；（4）免疫治療聯用標準治療；（5）聯用其它免疫治療抑製劑（CTLA-4 抑製劑和殺傷細胞免疫球蛋白樣受體 KIR 抑製劑）；（6）免疫治療聯用靶向治療使特定患者獲得更好的緩解及更久的緩解持續時間；（7）通過對研究結果的轉化，優化預測生物標誌物（如 PD-L1 表達）或通過 DNA/RNA 開發新型標誌物。

文獻來源：Scientific Advances in Lung Cancer 2015. J Thorac Oncol 2016 May;11(5):613-638 PMID:27013409

推薦閱讀：