Nature子刊揭秘表觀遺傳對智力發育遲滯的影響

上海交通大學Bio-X研究院，中科院生化細胞所的研究人員發表了題為「Histone demethylase PHF8 deficiency causes cognitive impairments through the mTOR pathway」的文章，利用基因敲除小鼠模型闡明了人類X染色體連鎖智力發育障礙候選基因-組蛋白去甲基化酶Phf8缺陷導致認知障礙的機制，並且發現抗癌藥物雷帕黴素（Rapamycin）能夠治癒出現在小鼠模型中的學習記憶功能缺陷，為智力發育障礙的治療提供了一種新的可能方案。

這一研究成果公布在Nature Communications雜誌上，上海交通大學李衛東研究員和中科院上海生化細胞所陳德桂研究員為該文共同通訊作者，上海交通大學陳雪梅、王帥、周穎、韓燕飛、李勝天為共同第一作者。

智力障礙（Intellectual Disability，ID）是指在18歲之前表現出明顯的智力缺陷的一組疾病。研究表明智力障礙患病率為1-3%左右，據估計全世界有超過1億人遭受該病的影響，再加上社會和家庭的沉重負擔，使得智力障礙成為醫學中最重要的未解決問題之一。長期以來，X連鎖基因缺陷被認為是智力發育遲滯的重要原因（X連鎖智力障礙，XLID），如果X染色體上的某些智力發育相關重要基因功能缺失，由於Y染色體缺少X染色體的同源等位基因無法進行功能代償，因此造成男性患者比女性更常見。在X連鎖智力障礙病患家系基因分析中發現了組蛋白去甲基化酶Phf8基因突變，人們開始注意到Phf8基因在大腦認知功能中的潛在重要作用。

但是Phf8基因突變是如何造成智力障礙的具體機制仍不清楚，李衛東團隊與陳德貴團隊緊密合作，通過對Phf8基因敲除小鼠的一系列長期研究，終於對這一問題提出了科學的解釋。如圖所示，研究發現基因敲除小鼠能夠模擬病患中廣泛出現的學習記憶障礙：在Morris水迷宮和條件恐懼記憶試驗中均表現學習和記憶的認知功能障礙。長時程增強（LTP）是學習記憶的細胞水平的神經可塑性基礎，實驗結果顯示Phf8基因敲除顯著影響了小鼠的海馬神經網路的長時程增強。

Phf8基因編碼一個組蛋白去甲基化蛋白因而具有基因表達調控功能，通過基因晶元和組蛋白免疫沉澱實驗，他們篩選出一批可能的PHF8蛋白作用的靶基因，經過進一步驗證顯示Phf8基因通過組蛋白H4K20me1去甲基化來抑制RSK1的表達以及下游mTOR分子信號通路的活性。而一旦失去了正常的PHF8功能，會造成mTOR通路活性異常增高，從而導致神經可塑性及認知行為學的障礙，如果對異常小鼠施予mTOR抑製劑（雷帕黴素）的干預治療，可以明顯改善基因敲除小鼠中出現的學習記憶異常。

這些發現對X染色體連鎖智力障礙的表觀遺傳學發病機製做出了深入的闡釋，並且為未來智力障礙和神經精神疾病的治療提供了新的靶點與思路。

原文標題：

Histone demethylase PHF8 deficiency causes cognitive impairments through the mTOR pathway

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