清華專家張明徽：癌症的「終結者」一定是免疫治療

07-20

【文/盧冉、趙錚】

　　事件背景：

伴隨著巨大的社會機器日夜運轉的轟鳴聲，百度競價排名、莆田系醫院、醫院科室外包這一顆顆待炸的地雷在沉默中隱匿著，直到行走在它們之上的不幸者猛然踏中，將眾人的目光聚焦到這表層之下的危險上。魏則西去世了，他的死將這些暗箱操作暴露在陽光之下，公眾和媒體聯手對百度、莆田系醫院和不當的醫院科室外包展開了激烈的抨擊，網信辦、衛計委等相關監管部門也介入調查並發布了相關禁令。

近一個月過去了，這場持久的社會輿論戰已近尾聲，魏則西用生命換來了人們對癌症治療的關注和反思，也推動了醫療領域和搜索市場的重整。在事件已然冷卻的當下，我們應該更加理性地思考，更多個「魏則西」的癌症憂患在未來是否有望消除？過往新聞中所提到的各種癌症療法到底應該如何選擇？新近為大眾所知的免疫療法到底是江湖庸術還是癌症治療的曙光？

中國數字科技館帶著這些問題採訪了清華大學醫學中心細胞治療研究所所長張明徽博士，請讀者跟隨我們一起聽一聽來自科學家理性的聲音。

　　一、免疫系統與免疫治療的概念

要想了解免疫治療首先要弄清楚什麼是免疫系統。免疫系統主要由免疫器官（骨髓、脾臟、淋巴結、扁桃體等）、免疫細胞（淋巴細胞、單核吞噬細胞、肥大細胞、血小板等）以及免疫分子（補體、免疫球蛋白、干擾素、白細胞介素、腫瘤壞死因子等細胞因子等）組成。免疫系統是人體抵禦病原菌侵犯最重要的保衛系統，當外部微生物侵入或是內部出現垃圾，免疫系統都能夠把它們幹掉。而免疫治療，顧名思義就是用免疫學的方法來治療疾病；同理，癌症的免疫治療就是用免疫學的方法來治療癌症。

　　二、免疫治療的分類

免疫治療可以分為兩大類，一類是特異性免疫治療，一類是非特異性免疫治療。免疫治療之所以有這兩大分類，是因為現代西方科學強調精準醫療的結果：人們將明確知曉如何精準防禦的免疫療法稱為特異性免疫治療；而將弄不清如何精準防禦的免疫療法稱為非特異性免疫治療。以腦血管疾病的中藥治療為例，人們通常將銀杏葉開入藥方之中，但是在一鍋煮沸的湯劑中，我們無法確定銀杏葉是否有效；但是後來人們從銀杏葉中提取出了有效成分製成藥片來治療腦血管疾病，效果得到驗證。這兩種不同的治療方法都有效，但治療方式略有區別，據此我們可以將能夠提煉出中藥中的有效成分定向治療某種疾病的療法類比為特異性免疫治療；將不能確定哪種有效成分發揮了作用的療法類比為非特異性免疫治療。但是不管是特異性免疫治療還是非特異性免疫治療，其本質上都是具有精準治療效果的，之所以有命名上的差別只是人們不能夠把握住非特異性治療是如何精準起效的。

　三、免疫治療的發展歷史

（一）100多年前的奇思妙想——粗獷的細菌注射療法

1890年左右，紐約骨外科醫生William Coley在做手術切除腫瘤的時候發現，術後感染的病人比沒有感染的病人恢復的要更好。由此，他產生了一個大膽的設想——給患者腫瘤內注射鏈球菌，作為腫瘤治療方法。後因兩名患者治療後死於細菌感染，他改成給患者注射死菌，後人將這種死菌稱為Coley 毒素。有時他將這種毒素通過血液給患者注射，有時直接注射到瘤體內，用這一方法他先後治療了1000 名腫瘤患者，經他治療的大部分患者都存活下來。後來隨著放療、化療和手術切除逐漸被引入臨床腫瘤治療後，Coley 療法逐漸淡出歷史。

（二）上世紀的重大發現——白細胞介素2　　上世紀80年代，現代免疫學進入興盛期。那時，人類發現了免疫系統的很多有效成分，比如白細胞介素2。白細胞介素2是人體免疫細胞T細胞的一種很重要的生長因子，T淋巴細胞一旦跟它接觸，就能快速生長、繁殖。由於T淋巴細胞是人體免疫系統對抗病毒腫瘤的一種很重要的成分，而白細胞介素2又能促進淋巴細胞的生長，於是研究者們開始暢想白細胞介素2是不是有可能用來治療癌症，答案是肯定的。

在此思路之下，白細胞介素2被開發成一種治療癌症的葯，醫生將其輸入病人的身體里，通過激活病人的免疫系統來對抗腫瘤。這就是上世紀80年代早期的癌症免疫治療。

（三）天馬行空的推想——免疫細胞過繼回輸

隨著時間的推進，研究人員又進行了新的設想——既然白細胞介素2能夠促進T淋巴細胞的快速增長，那麼在體外培養增殖起來的淋巴細胞能不能用來抗腫瘤呢？當然可以，最早的免疫細胞過繼回輸技術由此誕生了。

1、LAK細胞療法

1985年Rosenberg首次使用了免疫細胞過繼回輸第一代LAK細胞療法，用LAK細胞合併IL-2治療25例不同類型的化學藥物和放射線治療無效的晚期腫瘤病人，並取得了肯定療效。LAK細胞療法建立以後，在全世界引起了轟動，但是問題相伴出現：其他的研究人員運用LAK細胞療法進行治療癌症的實驗，發現效果並沒有Rosenberg使用的那麼好。時間久了，研究人員對LAK療法的熱情降低，堅持進行實驗的人越來越少。

2、CIK細胞療法

不甘放棄的研究者在LAK細胞療法的基礎上進一步思考，他們認為T細胞抗腫瘤理論上是沒有問題的，但是效果為什麼不好呢？是不是T細胞營養不夠？除了白細胞介素2還要加點其他的東西？

有時候醫學的進步就依賴於這樣天馬行空的推想，很快LAK細胞療法的升級版CIK細胞療法誕生了。為了讓T細胞長得更壯一點，研究者們加入了伽馬乾擾素和其他一些成分，同時還嘗試用其他的一些細胞給T細胞製造刺激——比如DC細胞，這樣就有了DC-CIK細胞療法，也就是魏則西在武警二院接受的療法。

伴隨著魏則西的去世，DC-CIK細胞療法被大眾的負面情緒所裹挾，因此我們有必要從理性科學的角度重新認識一下這一療法。

首先需要明確的是DC-CIK細胞療法屬於CIK細胞療法的大範疇。CIK細胞療法中的CIK這一名稱，是細胞因子誘導的殺傷細胞的英文縮寫，凡是從體內取出經過誘導後又回輸到病人體內對抗癌症且具有殺傷能力的細胞，都可以叫做CIK，所以CIK是一個通用名稱。

然後，我們說回DC-CIK細胞療法。DC-CIK細胞療法出現以後，眾說紛紜，有效無效各執一端。20多年前，日本就已針對DC-CIK細胞療法進行了臨床研究，有大量的數據顯示其效果還是非常不錯的。但是DC-CIK細胞療法在美國的臨床試驗效果卻不好，僅對黑色素瘤和腎癌有一定的效果，對其他腫瘤的治療效果不大。目前，中國也有人在做DC-CIK細胞療法的臨床研究，但是系統的報告還比較少。

綜上，中、日、美三國針對DC-CIK細胞療法的臨床研究差異較大，沒能達成統一的認知。但是免疫細胞過繼回輸治療很複雜，不同的人在不同的環境下得出的不同結論是沒有可比性的。CIK細胞療法本質上是一種治療技術，假如把癌症比作心臟病的話，那麼CIK細胞療法就相關於做手術的手術刀。心臟手術做得好不好，跟病人的病情以及醫生的技術和判斷有很大關係，倘若手術不成功，不能全都怪到手術刀的頭上。

魏則西使用DC-CIK細胞療法進行治療最終無效引發了滔滔巨議，很多人將責任歸咎到DC-CIK細胞療法上，甚至對整個癌症的免疫療法產生誤解，從專業的醫學角度來講，這種認知是不理性且偏差的。拋開DC-CIK這個工具「靶子」，應該被追責的是不當使用DC-CIK細胞療法的醫生、過度商業操作的醫院外包科室以及百度的虛假廣告。作為癌症患者的魏則西屬於弱勢群體，由於對癌症的免疫療法並不了解，在信息不對等的情況下，他選擇了相信百度、相信醫院，結果遭遇了生命的損失。在這裡，真誠地希望公眾能多了解一下癌症的治療方式，避免自己或身邊人碰到相似的境遇。

（四） CAR-T，治療癌症新武器

美國針對CIK療法的臨床研究效果不是很好，他們開始反思，問題到底出在哪裡？經過總結，他們認為不論是LAK細胞療法還是CIK細胞療法都是把T細胞從人體內取出來，簡單粗暴地讓它們擴散再回輸到體內。但是這兩種療法效果不定，它們就像瞎子一樣，撞到敵人就能殺敵，撞不到敵人就束手無策。

習慣於現代西方科學精準醫療的美國研究人員希望終結這種完全「摸黑」的局面，他們設想能否給T細胞裝一個「GPS」，幫助其追蹤到癌細胞並將其殲滅。在這種思路的指導下，CAR-T細胞療法應運而生。CAR-T是一種人造的殺傷性細胞，其製造過程首先是從癌症患者身上分離免疫T細胞；其次利用基因工程技術給T細胞加入一個能識別腫瘤細胞，並且同時激活T細胞殺死腫瘤細胞的嵌合抗體；最後普通T細胞華麗變身為CAR-T細胞。

兩年前，CAR-T細胞療法在治療B細胞淋巴瘤的臨床研究中表現優異，並因此在國際上名聲大噪，很多人認為CAR-T細胞療法是未來攻克癌症的主力軍，但實則不然。原因是目前人類並沒有找到腫瘤特異性的靶標，CAR-T雖說可以比較準確地殺滅B細胞淋巴瘤，但同時也會損傷人體正常的B細胞，有時還會導致免疫過激反應，臨床表現為持續高燒，嚴重時會危及病患生命。

因此，我們對於CAR-T細胞療法不能過於樂觀，未來它還有很長的路要走，這一療法能否取得大幅進步有兩個關鍵點，一是要突破幾十年未找到腫瘤特異性靶標的難題，二是提高安全性、控制免疫過激反應。

前面提到的LAK細胞療法、CIK細胞療法屬於非特異性免疫療，而CAR-T細胞療法屬於特異性免疫療法，它的出現標誌著免疫治療經歷了從非特異性療法到特異性療法的演變。

（五）腫瘤免疫治療界的當紅明星——PD-1抗體藥物

PD-1抗體藥物是這幾年癌症免疫治療界的當紅明星，它的聲名鵲起要歸功於完美控制住了美國前總統卡特的晚期黑色素瘤。但是PD-1抗體藥物並不是剛剛誕生的，它的研究歷史也有二十年左右了。

PD-1抗體藥物的基本原理是阻止腫瘤細胞踩下免疫系統的剎車。為了控制自體免疫反應，免疫系統自備剎車系統，狡猾的腫瘤細胞為了避免不被免疫細胞消滅，會悄悄踩下免疫系統的剎車，但是「魔高一尺，道高一丈」，PD-1抗體橫空出世，它能在腫瘤細胞的觸手和剎車之間放置一個板子，這使免疫細胞又具有了殺滅腫瘤細胞的能力。而且，PD-1抗體並不傷害體內的正常細胞。

當細胞毒T細胞上的PD-1分子與腫瘤細胞表面的PD-L1配體結合時，腫瘤細胞能逃脫免疫系統的殺傷，圖片節選自Nature Video

當細胞毒T細胞上的PD-1分子與抗體結合時，免疫細胞能夠識別腫瘤細胞，從而對其進行殺傷，圖片節選自Nature Video

PD-1抗體藥物已被美國FDA批准上市，官方建議主要針對黑色素瘤和非小細胞肺癌。但實際上，PD-1抗體藥物是非特異性免疫藥物，它不是只針對某一種腫瘤的，病患注射PD-1抗體藥物後，整個免疫系統中抗腫瘤的某一大類細胞都能被激活，因此這種藥物對很多腫瘤都有效，也適用於肝癌、腎癌等。這給了我們一個重要的啟示，即一旦免疫系統被調動起來，它對腫瘤的防控是全方位的。由此，腫瘤非特異性免疫治療研究又重新受到研究人員的關注。

雖然PD-1抗體藥物屬於非特異性免疫療法的範疇，理論適用範圍廣泛，但是它在美國臨床治療的有效率並不高，只有30%左右。這是因為PD-1抗體藥物並不是對所有的腫瘤細胞都有殺滅效果，有的腫瘤細胞有剎車觸手，有的則沒有，而且到底哪些有，哪些沒有，並不知道。而且PD-1抗體藥物跟CAR-T細胞療法一樣，都可能會引發免疫系統過激反應。所以病患選擇PD-1抗體藥物也面臨著一個嘗試的過程，至少要用藥半年以上，花費60萬左右，才能觀察到對自己是否有療效。

（六）免疫治療中的「特種兵」——NKT細胞療法

PD-1抗體藥物的理論啟示給研究界帶來了新思路，既然非特異性免疫治療被證實是有效的，是不是可以重新關注一下免疫細胞過繼回輸的非特異性方向？畢竟它們的理論基礎都是通過把人體自身的免疫系統激活來抗腫瘤。

學術研究都是走在現實結論前端的，早在10年前清華大學醫學中心細胞研究所所長張明徽博士就開始從事這一方向的研究，即NKT細胞療法。

十幾年前一個偶然的機會，張明徽教授在電鏡下發現了一個長相十分特殊的細胞，憑著多年的專業經驗，他本能地判斷這個細胞可能不是一個普通細胞，於是運用科學的方法進行培育並回輸到病人體內進行試驗。令人欣喜的是，它消滅腫瘤的效果很好。這就是NKT細胞——免疫系統中的「特種兵」，它雖然數量少、體積小，但系統完善，本領強大，是腫瘤的超級剋星。

NKT細胞療法與LAK細胞療法、CIK細胞療法一樣，同屬於採用免疫過繼回輸方式的非特異性免疫治療。相較於LAK細胞療法、CIK細胞療法，NKT細胞療法的優勢在於研究者知曉了對殺傷腫瘤的有效成分即NKT細胞，因此從發展的角度來講，LAK、CIK、NKT這三種細胞療法可分別被稱作免疫過繼回輸的1.0、2.0和3.0版本。

而且，相較於CAR-T細胞療法和PD-1抗體藥物，NKT細胞療法不太會導致免疫過激反應，這是因為NKT細胞是在體外培養活化後回輸到人體內的，首先是輸入數量可控，其次是在進入體內之後，它的活性就會慢慢減弱，不像CAR-T細胞療法和PD-1抗體藥物是給免疫細胞打上一個活化劑，使其在體內活化，不斷生長，以至於不可控。當然，NKT細胞在進入人體後活性的逐漸降低也會影響其治療效果，為了維持它在人體內的活性，需要持續定期地輸入。

目前，免疫系統中的細胞種類有上百種之多，張明徽博士研究的NKT細胞也只是若干NKT類型中的一種。在10餘年的研究中，他已採用NKT細胞療法已經完成了100多例的臨床研究，在確定可以使用NKT細胞療法進行免疫治療的病人中，有效率高達70%。但是由於接受治療的病人數量還是有限，仍需要持續研究，因此暫時沒有進行大規模推廣。

　四、制定有效戰略，掌握癌症治療的主動權

張明徽博士在癌症的免疫治療方面有一套獨特的戰略心得，他有個形象的比喻，即癌症治療就像打仗一樣，需要有作戰戰略，一般來說可以將手術做前鋒；化療、放療做中軍；免疫治療做殿後部隊。

張明徽博士提出的癌症治療思路，就跟日本的CIK細胞療法的臨床研究方式異曲同工，但是更為具體。而且他指出，手術做前鋒；化療、放療做中軍；免疫治療做殿後部隊只是戰略綱要，每個癌症患者的情況都是不同的，機體差異也很大，需要具體情況具體分析。如果腫瘤病灶較小的話，也可以讓放療做先鋒；如果靶向葯適用的話，那就只吃藥就可以。

但不管是什麼情況，免疫治療都一定是殿後部隊。原因是基於現在的檢查設備，當我們發現腫瘤的時候，它起碼已經長到0.5公分大了。在0.5公分的腫瘤中，癌細胞的數量大概有幾十億，如果是晚期腫瘤的話，癌細胞可能有幾百億、幾千億，甚至上萬億。在這種情況下，我們要儘可能選用快刀斬亂麻的方式把它幹掉，而不能上來就採用免疫治療。這是由於免疫治療的技術目前還有很大的局限性，特別是免疫過繼回輸，一次最多只能向機體內輸入百億級的免疫細胞，它們肯定無力對抗千億級甚至萬億級的癌細胞。但是如果利用手術或放化療的手段大幅減少癌細胞的數量，百億級的免疫細胞就可能把控局面。

使用免疫療法治療癌症，除了要把控治療的介入時機，還需要判斷免疫細胞能否接觸到腫瘤。任何一種藥物進入人體，都有它集中區域，由於血流的規律，最容易到達的區域是肺和肝，免疫細胞也不例外，因此免疫療法針對肺癌和肝癌的治療效果比較好。如果是腦癌和骨癌，張明徽博士不建議採用免疫療法治療，因為免疫細胞很難到達這些部位。

最後必須要說明的是，癌症的免疫治療是一個長期的戰役，要根據戰況隨時調整戰略布局，醫生要對用藥的頻次和每次的藥量有一個好的判斷，才可能會有好的效果。所以希望癌症病人在面對是否選擇免疫療法治病時，不要心急，也不要偏聽、偏信，一定要在理性認知的基礎上做判斷。　　五、免疫治療, 癌症的「終結者」

癌症是一種惡性疾病，摧殘著病人的身體，奪走病人的生命。但是隨著人類對癌症認知的不斷加深，對免疫系統研究的不斷發展，在未來我們可以有效地綜合運用多種癌症治療手段，特別是配合使用多種免疫療法作為「終結者」，控制癌症的複發。我們有理由相信，在未來癌症是可以被攻克的。（本文為中國數字科技館原創，如需轉載請聯繫我們）