綜述：多系統萎縮的臨床表現及診斷

醫脈通導讀

多系統萎縮（MSA）是一種散發性、成人起病的運動障礙疾病，具有進行性加重的臨床病程，從癥狀發作到死亡的平均時間約為9年。本文綜述了MSA的危險因素、神經病理學、臨床表現及其診斷。

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多系統萎縮（MSA）是一種災難性和致命性神經退行性疾病，臨床表現千差萬別，並以帕金森綜合症、小腦性共濟失調和自主神經衰竭最為常見。這些癥狀常常令人衰竭且進展迅速。患者死於MSA相關併發症的平均時間為發病後9年，而且，疾病過程不能因藥物或手術治療而改善。此外，該病的對症治療方案目前也很有限，且療效多不持久。因此，有必要針對其候選疾病修飾和對症治療干預作進一步研究，以改善患者的預後。

在過去的15年中，由於對MSA試驗方法特殊要求的理解有所改善，相關的的高質量干預研究已大幅增加。

流行病學

MSA被認為是一種孤兒病，其發病率與年齡和地域相關。例如，在美國明尼蘇達州奧姆斯特德縣開展的一項基於人口的大型研究顯示，MAS的估計發病率為0.6/10萬人年；且在50歲以上中老年人群中會上升到3/10萬人年。而在冰島進行的一項全國性研究，也證實了上述結果。相比之下，來自瑞典北部和俄羅斯的研究，分別報告了每10萬人年2.4和0.1的發病率，差異相當明顯。MAS的估計患病率則介於1.9~4.9之間。這些地域和人口差異表明，環境和/或遺傳及表觀遺傳因素促成了MSA的發病機制。

遺傳學

值得注意的是，針對屍檢證實的日本家族性MSA患者的全基因組測序研究顯示，在COQ2基因上存在一個編碼4-羥基苯甲酸聚異戊烯化轉移酶功能相關的基因突變。該研究提供的證據還表明，受試者的COQ2基因存在一種常見變異和多種少見變異，而且所有這些變異都能導致其4-羥基聚異戊烯基轉移酶活性降低，並與日本患者的MSA風險增加相關。此外，一項針對MSA患者和人口相匹配對照者的全基因組複雜特徵分析大型隊列研究發現，MSA的估計遺傳力為2.09-6.65%。這種遺傳力度差異可以通過隊列中存在誤診病例加以解釋，並表明了且其共同的遺傳基礎。

候選者全基因組關聯研究（GWAS）顯示，α-突觸核蛋白基因（SCNA）變異與MAS的發生風險增加相關；但納入了918例MSA和3864名對照者（均為歐洲血統）的首個MSA GWAS，沒能證實先前的候選者GWAS結果，且沒有一個單一的基因位點達到了全基因組分析的顯著性差異。而增加GWAS權威性的其它研究仍在進行中。此外，DNA和RNA測序技術的進步，也將推動MSA病理學中遺傳因素的進一步研究。

危險因素

在風險因素方面，來自北美洲的一個病例對照研究發現，有機溶劑、塑料單體和添加劑、殺蟲劑，以及金屬元素的職業暴露等，在MAS患者中特別常見。一項涵蓋歐洲的多中心病例對照研究也發現，從事農業生產者發生MAS的風險增加，但這些觀察結果並不能被複制。與健康對照者相比較，MSA患者的吸煙比例似乎較少（類似如帕金森病患者），提示吸煙對突觸核蛋白病患者有神經保護作用。總體而言，目前還沒有發現單一的環境或職業因素，可明確修飾MAS的發病風險。

神經病理學

在神經病理學方面，MSA的特徵是存在以異常摺疊a-突觸核蛋白為主要成分的胞質包涵體。這些嗜銀聚集體主要見於少突膠質細胞的胞漿內，所以被稱為（少突）膠質細胞包涵體（GCI）。雖然自發現α-突觸核蛋白以來已有了實質性進展，但我們對於MSA發病機制的認識仍不全面。而少突膠質細胞α-突觸核蛋白聚集和線粒體功能障礙等，可能是MSA相關病理生理的關鍵因素。

圖1 MSA病理級聯中的關鍵事件

臨床表現

首個MSA相關癥狀通常在60~70歲時出現。患者的無力會無情地進展，預期壽命也會降低。其中位生存期為癥狀發生後6~9年。兩類重要的運動障礙疾病MSA-P和MSA-C，可以從臨床上進行鑒別，但帕金森綜合症（PD）和小腦癥狀常有重疊，且許多患者會表現出混合表型。運動表型的發生頻率存在地域差異。MSA-P在西方國家MSA患者中的佔比高達80%，而日本患者則以小腦癥狀更常見。目前的診斷標準要求所有MSA患者都具有明顯的自主神經功能障礙，並且以泌尿生殖系和心血管系統自主神經功能受累為主。依據當前診斷標準的診斷路徑如圖2所示。

圖2 MSA診斷方案。圖片概述了多系統萎縮（MSA）目前的共識診斷標準。明確的MSA診斷只能通過屍檢得出。臨床診斷標準包括兩個不同水平的診斷確定性。MSA-C=具有小腦特徵的MAS；MSA-P=以帕金森綜合症為主的MAS；SPECT=單光子發射CT。

MSA的帕金森綜合症主要是一種快速進展的運動不能-僵硬綜合征，其特徵是運動減少且緩慢，並伴有肌肉僵硬和被動運動抵抗。由於紋狀體的退行性變，患者對左旋多巴治療反應不佳，且早期出現姿勢不穩和步態障礙。此外，患者常表現出面部肌張力障礙和特徵性的高調構音障礙。MSA相關的小腦癥狀包括步態和肢體性共濟失調、構音障礙（也被稱為爆炸式語言）、小腦性眼球運動障礙，如凝視誘發的眼震和大範圍掃視等。

MSA相關的自主神經功能障礙（家族性自主神經異常）主要累及泌尿生殖系統和心血管系統。而且，早發和嚴重家族性自主神經異常是患者具有更快速進展病程的預測因子。MSA患者常表現出廣泛的泌尿生殖系統功能障礙，包括男性的勃起功能障礙和女性的生殖器敏感性降低；尿頻、尿急、膀胱排空不完全；而尿失禁是其最常見的表現。在疾病早期階段，泌尿生殖系統癥狀有時會成為患者的最突出表現，以致有高達43%的MAS患者會接受徒勞的前列腺或膀胱頸部外科手術。神經源性直立性低血壓是由去甲腎上腺素能神經傳遞不足，去甲腎上腺素從交感神經血管運動神經元釋放減少所致。通過病變部位可區分MSA與PD，前者主要表現為中樞去甲腎上腺素能衰竭和相對較少的外周神經受累。除了反覆暈厥，直立性低血壓的其它特徵性癥狀包括頭暈、噁心、全身無力、震顫、頭痛、頸部疼痛（常被描述為「衣架痛」，也就是只發生在直立位時的疼痛）。左旋多巴治療、體液不足，以及感染或身體失調所致的降壓作用，可能使患者對直立挑戰的不耐受性進一步惡化。MSA患者自主神經功能障礙的其它常見癥狀包括少汗、無汗等。而在前瞻性臨床病理學研究中，也有節前、後神經節變性聯合出現的報告。

有高達50%的MSA患者存在錐體束征，並伴有全身性反射亢進及足跖反射異常；其中，MSA-C出現這些體征的幾率較MSA-P1更高。出現痙攣性截癱也應疑及MAS診斷。吞咽困難可見於約50%的早期MSA患者，且被證明是患者預後不良的指標。此外，流涎也較常見。

軸向畸形如駝背、比薩綜合征和不對稱性頸項前屈是MSA患者的常見表現，但似乎只有不相稱性頸項前屈為MSA所特有；其餘均為非特異性表現，在其他神經退行性帕金森綜合症中也可發生。左旋多巴治療誘發或加重肌張力障礙性運動，反映了紋狀體的病理異常，也表明其劑量可能需要減少。多發性微小肌陣攣（polyminimyoclonus，往往是牽張敏感性的），可見於許多MSA患者，但在無痴呆的PD患者中卻很少見。

夜間或白天呼吸喘鳴（通常歸因於聲帶麻痹），已被認為是患者預後不良的因素。一項針對 30例MAS患者的研究表明，夜間喘鳴的發生是患者疾病過程中的一個轉折點，其出現會加速患者死亡。睡眠結構破壞在MAS中也較常見。REM睡眠行為障礙（RBD，顯示與潛在的α-突觸核蛋白包含物病理相關）常常先於運動障礙出現；而且，幾乎所有MSA患者都會在其病程的某一階段出現RBD表現。

診斷與鑒別診斷

診斷性檢測，如自主神經功能測試、外括約肌肌電圖（EMG）和影像學檢查，可用於支持MSA診斷並排除其他疾病。可以檢測主動（站立試驗）或被動直立挑戰試驗（直立傾斜試驗）期間血壓和心率變化的心血管自主神經功能檢查，可用以確定患者體位性低血壓的存在和嚴重程度。此外，對於疑似MSA患者，有必要通過床旁殘餘膀胱體積測量，來明確其是否存在膀胱排空不完全。與脊髓骶部副交感節前神經核團變性相一致的肌電圖表現，在MAS患者中較常見。而氣味鑒別試驗也是一種可能有助於鑒別神經退行性帕金森綜合症的快速臨床評估方法。其中，明顯的嗅覺缺失不支持將MSA作為最終診斷。

在神經影像學方面，基於放射性示蹤劑的功能性成像方法，可用以支持MSA的診斷。MRI檢查顯示殼核、橋腦和小腦中腳萎縮，以及第四腦室擴張，提示為MSA（圖3）。此外，還可以觀察到T2加權MRI序列上的信號強度變化。特別是「十字」征（腦橋水平的十字形高信號）和「殼核裂隙征（殼核背外側緣的高信號）有很高的陽性預測值及較高的敏感性。即使在疾病早期，殼核部位增加的區域性表觀擴散係數也可用於MSA-P和PD的鑒別。

圖3 多系統萎縮患者常規MRI檢查的常見表現

使用18F-FDG-PET檢測MSA患者靜息腦局部葡萄糖代謝模式的研究，顯示其紋狀體的葡萄糖代謝減少。而使用18F-氟代多巴(18F-fluorodopa) PET或123I-2p-甲基酯-3p-4-（碘苯基）莨菪烷（123I-p-cit）SPECT方法進行的突觸前多巴胺能功能成像，或許不能令人滿意地區分MSA和PD，因為突觸前紋狀體黑質終端變性是這兩種疾病的共同特徵。相反，配體評估（特別是針對突觸後多巴胺能神經的多巴胺D2受體配體），則有助於PD（信號正常或增強）和MSA（信號減低）的鑒別。

神經退行性運動障礙病變的鑒別診斷可能非常困難。正如臨床-病理研究所顯示的那樣，目前的共識診斷標準特異性雖高，敏感性卻不理想。Lewy體痴呆（DLB）是最常見的誤診原因，推測與帕金森綜合症和早期自主神經衰竭是DLB和MAS的共同特徵有關。儘管晚期MSA患者可能出現認知功能障礙，但疾病早期出現的明顯認知功能障礙，不符合MSA的診斷，而且是鑒別MSA和DLB的一個關鍵點。PD和進行性核上性麻痹（PSP）是另外兩個與早期MSA難以區分的相關疾病；但其不同的病程（MSA和PSP病情進展迅速，而PD進展緩慢）和其它特徵的出現（如核上性凝視麻痹），通常能使臨床醫生在隨訪期間獲得正確的最終診斷。不明原因的散發性成年起病性共濟失調（又稱為特發性遲發性小腦共濟失調）是成年人最常見的單純性和漸進性共濟失調，也是一組病因各異的異質性疾病的總稱。而這類患者的RBD和嚴重自主神經衰竭表現，可能有助於其為MSA-C的診斷。表1總結了可能與MSA表型類似的其他各種疾病。

表1 依據病因和MSA表型進行的鑒別診斷

醫脈通編譯自：Krismer F, Wenning G K. Multiple system atrophy: insights into a rare and debilitating movement disorder[J]. Nature Reviews Neurology, 2017.

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