晚期非小細胞肺癌分子靶向治療專家共識（2013版）

07-20

本文從驅動基因檢測、EGFR-TKI、ALK 和 ROS-1 融合基因抑製劑、血管生成抑製劑等方面詳細闡述晚期非小細胞肺癌分子靶向治療，最終得出：

對於功能狀態評分 0~1 分的晚期非鱗 NSCLC 患者，在沒有明顯咯血和腫瘤侵犯大血管的情況下，推薦在一線化療（卡鉑 / 紫杉醇或順鉑 / 吉西他濱）基礎上聯合貝伐單抗（貝伐單抗在我國暫無肺癌適應證，但預計不久能獲得 CFDA 批准）；

對於晚期 NSCLC 患者可採用長春瑞濱 / 順鉬聯合重組人血管內皮抑制素。

肺癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一，死亡率亦居癌症的首位，其中非小細胞肺癌（non-smallcelllungcancer，NSCLC）占肺癌的 85% 以上，而且大部分就診時已屬晚期。

近年來在 NSCLC 的治療上，化療的地位雖然沒有發生根本動搖，但其療效已達到一個平台，毒性及不良反應也限制了臨床應用。靶向治療因其可靠的療效且毒性和不良反應輕，已成為最受關注和最有前途的治療手段之一。

中華醫學會呼吸病學分會肺癌學組與中國肺癌防治聯盟組織相關專家討論了晚期 NSCLC 分子靶向治療的相關問題，並形成了適合我國國情的晚期 NSCLC 分子靶向治療專家共識（2013 版）。

1. 驅動基因檢測

1.1. 表皮生長因子受體（epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR）基因突變

大量研究結果表明，EGFR 基因突變狀態是 EGFR 酪氨酸激酶抑製劑（EGFR-TKI）治療晚期 NSCLC 最重要的療效預測因子。突變通常發生於外顯子 18~21，其中 19 外顯子缺失及 21 外顯子 L858R 點突變是最常見的對 EGFR-TKI 治療敏感的突變（EGFR 敏感突變）。

多項研究結果證實，在非選擇性中國 NSCLC 患者中，EGFR 總突變率約為 30%，腺癌患者突變率約為 50%，不吸煙腺癌可高達 60%~70%，而鱗癌患者仍有約 10% 的 EGFR 敏感突變率 [1-2]，因此，需要提高臨床醫生常規進行 EGFR 基因突變檢測的意識。

腫瘤部位的手術切除標本、組織活檢標本和細胞學標本都可用於 EGFR 基因突變的檢測。無論採用哪種標本，均應保證標本含有至少 200~400 個腫瘤細胞。血液標本用於 EGFR 基因突變檢測的方法尚不成熟，敏感度不如組織標本，建議暫不作為常規檢測項目。檢測標本需要由有經驗的病理科醫生負責質量控制 [2]。

目前 EGFR 基因突變的檢測方法很多，包括直接測序法、基於實時熒光定量聚合酶鏈反應（PCR）基礎上的方法，如蠍形探針擴增阻滯突變系統法（scorpion amplification refractory mutation system，scorpionARMS）、片段長度分析及變性高效液相色譜技術等，各有優缺點，目前對於哪種方法更具優勢尚未達成共識。

DNA 直接測序法應用廣泛，可檢測已知的突變和未知的突變，但對標本的腫瘤細胞含量要求較高，一般要求標本中腫瘤細胞的比例在 50% 以上，至少不低於 30%。基於實時熒光定量 PCR 基礎上的方法（如 ARMS 法）較直接測序法更加敏感，可檢測樣品中 1.0%~0.1% 的突變基因，更適合用於腫瘤細胞含量較少的小標本檢測。

ARMS 方法操作簡單，是目前臨床上較常用的方法之一，但只能檢測已知的突變，且標本需進行預處理，檢測費用較高。

1.2. 間變性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因

ALK 融合基因是新發現的 NSCLC 驅動基因，其中棘皮動物微管相關類蛋白 4（EML4）基因與 ALK 的融合（EML4-ALK）為最常見類型。ALK 融合基因主要出現在不吸煙或少吸煙的肺腺癌患者，且通常與 EGFR 基因突變不同時存在於同一患者。

NSCLC 患者中 ALK 融合基因的發生率約為 5%，而在 EGFR、KRAS、HER2 或 TP53 等基因無突變的 NSCLC 患者中，ALK 融合基因陽性率達 25%；我國 EGFR 和 KRAS 均為野生型的腺癌患者中 ALK 融合基因的陽性率高達 30%~42%[4]。目前檢測 ALK 融合基因的常用方法主要有熒光原位雜交技術（FISH）、基於 PCR 擴增基礎上的技術和免疫組織化學方法（IHC）。

FISH 目前仍是確定 ALK 融合基因的參照標準方法，但價格昂貴，操作規範要求較高，尚不適用於 ALK 陽性患者的篩查。實時熒光定量 PCR 操作簡便，敏感度高，但需要特定的試劑盒和儀器，目前已經有獲得我國食品藥品監督管理局（CFDA）批准用於臨床檢測的實時熒光定量 PCR 商業化試劑盒。

IHC 簡便易行、價格便宜、操作方法成熟。目前具有高親和力的 D5F3（cellsignaling）和 5A4（Abeam）抗體特異度和敏感度分別達到了 100% 和 95%~99%。VentanaALK 融合蛋白 IHC 診斷試劑盒在不影響特異度的前提下，進一步提高了敏感度，與 FISH 結果的吻合率達到 98.8%，可重複性達 99.7%，已經獲 CFDA 批准用於診斷 ALK 陽性的 NSCLC 患者。

實驗室檢測時應根據組織標本類型和實驗室條件選擇合適的檢測技術，標本的質量控制應由有經驗的病理科醫生負責，當懷疑一種技術的可靠性時，可以採用另一種技術加以驗證 [4]。

1.3. ROS-1 融合基因

R0S1 是另一種酪氨酸激酶受體基因的融合形式，是新近發現的 NSCLC 驅動基因，CD74-ROS-1 為其常見類型，在 NSCLC 患者中的發生率約為 1%[5]，年輕、不吸煙或輕度吸煙的肺腺癌患者中發生率更高，並且常與其他驅動基因無重疊。

ROS-1 融合基因與 ALK 融合基因的臨床特徵非常相似，提示這兩種突變亞型可能有著共同的致病機制。用於檢測 ROS-1 融合基因的方法有多種，但目前最常用的檢測方法是 FISH 法 [5]。

結論：

NSCLC 患者治療前應盡量獲取標本，進行 EGFR 基因突變檢測；

EGFR 檢測標本需要經過病理科醫生進行質量控制，選用合適的檢測方法進行檢測，推薦採用高敏感度的檢查方法，如 ARMS 法；

對於沒有 EGFR 基因突變的患者，建議進行 ALK 和 ROS-1 融合基因檢測；

建議有條件的單位同時進行 EGFR 基因突變、ALK 和 ROS-1 融合基因檢測。

2.EGFR-TKI

2.1. 一線治療

2009 年報道的 IPASS 研究是一項大型國際多中心隨機對照的 III 期臨床研究 [6]，主要終點為無進展生存期（PFS）。結果顯示，對於 EGFR 基因敏感突變的 NSCLC 患者，一線應用吉非替尼的 PFS 顯著優於一線應用卡鉬聯合紫衫醇的患者，兩組 PFS 分別為 9.8 和 6.4 個月，吉非替尼組的客觀緩解率（ORR）也顯著提高，耐受性良好，生命質量顯著改善。

但兩組的總生存期沒有差異，可能與較高比例患者後續接受交叉治療或其他有效治療有關。這是一個具有里程碑意義的靶向治療研究，開啟了真正意義的肺癌個體化治療之門。

WJTOG3405 研究是一項開放、多中心、隨機對照的 III 期臨床試驗，在 177 例 EGFR 基因敏感突變的晚期 NSCLC 患者中比較了一線應用吉非替尼或順鉑 / 多西紫杉醇的療效，結果顯示兩組 PFS 分別為 9.2 和 6.3 個月，吉非替尼組顯著優於順鉑 / 多西紫杉醇組 [7]。

NEJ002 研究在 230 例 EGFR 基因敏感突變的晚期 NSCLC 患者比較了一線應用吉非替尼或卡鉑 / 紫衫醇的療效，結果顯示吉非替尼組的 PFS 顯著優於卡鉑 / 紫杉醇組（10.8 和 5.4 個月）[8]。

OPTIMAL 是一項由中國胸部腫瘤研究組（CTONG）發起的隨機、DI 期臨床研究，在 165 例 EGFR 基因敏感突變的晚期 NSCLC 患者中比較了一線接受厄洛替尼與吉西他濱 / 卡鉑的療效。結果顯示兩組的 PFS 分別為 13.1 和 4.6 個月，厄洛替尼組顯著優於吉西他濱 / 卡鉑組 0.16，，厄洛替尼組的生命質量顯著優於化療組，而兩組的總生存期無差異 [9]。

但亞組分析顯示僅接受化療的患者生存期很短，中位總生存期為 11.7 個月（21 例），僅接受 EGFR-TKI 的患者中位總生存期為 20.6 個月（33 例），EGFR-TKI 治療後接受化療的患者中位總生存期則長達 30.4 個月（94 例），提示 EGFR-TKI 對於 EGFR 基因敏感突變患者的生存改善作出了重要貢獻 [10]。

EURTAC 研究相當於在高加索人群中進行的 OPTIMAL 研究，即在 EGFR 基因敏感突變的患者中比較了一線厄洛替尼與化療的療效。174 例患者隨機接受厄洛替尼治療或化療，主要研究終點為 PFS，結果表明，兩組的 PFS 分別為 9.7 和 5.2 個月，厄洛替尼組顯著優於化療組 [1]。

近期，一項隨機 III 期臨床研究（FASTACT-II）結果提示，在非選擇性晚期 NSCLC 患者中，雙葯化療聯合間插厄洛替尼一線治療 6 個周期，繼以厄洛替尼維持治療與對照組（雙葯化療加安慰劑）的 PFS 分別為 7.6 和 6.0 個月，總生存期分別為 18.3 和 15.2 個月。

對 EGFR 基因突變狀態的亞組分析結果顯示，僅 EGFR 基因敏感突變的患者獲益，而 EGFR 野生型患者並未從這種治療模式中獲益 [12]。

一項國際多中心隨機對照的 III 期臨床研究 LUX-LUNG3 結果顯示，對於晚期 EGFR 基因敏感突變的肺腺癌患者，不可逆 ErbB 家族抑製劑阿法替尼一線治療後的 PFS 顯著優於順鉬 / 培美曲塞，兩組的 PFS 分別為 11.1 和 6.9 個月，阿法替尼組的 0RR 也顯著改善，兩組分別為 56% 和 23%[13]。

另一項針對亞裔人群的隨機對照 III 期臨床研究 LUX-LUNG6 結果顯示，對於晚期 EGFR 基因突變的肺腺癌患者，主要終點 PFS 阿法替尼一線治療顯著優於吉西他濱 / 順鉑，兩組分別為 11.0 和 5.6 個月，ORR 也顯著獲益，兩組分別為 66.9% 和 23.0%[14]。

EGFR-TKI 的不良反應較輕，最常見的不良反應為皮膚反應（皮疹、瘙癢、皮膚乾燥及痤瘡等）和腹瀉。

第一代 EGFR-TKI 不良反應的發生率在 50% 以上，但通常較輕微，3 級以上的不良反應發生率約為 2%~10%，較少見而嚴重的不良反應為間質性肺炎，其發生率約為 1%，要特別加以重視，因間質性肺炎發生後，如處理不當或不積極，可導致患者死亡；第二代 EGFR-TKI（阿法替尼）較第一代 EGFR-TKI 的不良反應發生率更高且更為嚴重。

結論：

對於 EGFR 基因敏感突變的晚期 NSCLC 患者，推薦一線使用 EGFR-TKI（許多國家已批准吉非替尼和厄洛替尼為一線治療藥物，但我國只批准了吉非替尼，美國和我國台灣已批准阿法替尼為一線治療藥物）；

對於 EGFR 基因敏感突變的晚期 NSCLC 患者，可考慮一線化療聯合間插厄洛替尼 6 個周期，然後採用厄洛替尼維持治療。

2.2 維持治療

在中國進行的 INFORM 研究比較了吉非替尼與安慰劑用於晚期 NSCLC 維持治療的療效。結果表明吉非替尼組的 PFS 較安慰劑組顯著延長，兩組分別為 4.8 和 2.6 個月，其中吉非替尼治療的 EGFR 基因敏感突變亞組的 PFS 延長更為顯著，兩組 PFS 分別為 16.6 和 2.8 個月（HR=0.17），表明晚期 NSCLC 患者，特別是 EGFR 基因敏感突變的患者可以從吉非替尼維持治療中獲益 [5]。

在另一項 III 期試驗（WJTOG0203）中，604 例 IIIb 或 IV 期 NSCLC 患者隨機分為 2 組，一組接受 3 個周期的標準一線化療，然後使用吉非替尼維持治療，另一組接受 6 個周期的含鉑方案化療。單純化療組的 PFS 為 4.3 個月，而化療後吉非替尼維持治療組的 PFS 為 4.6 個月。

儘管兩組總生存期差異並無統計學意義，但在腺癌亞組，單純化療組總生存期為 14.3 個月，而吉非替尼維持治療組總生存期顯著提高，為 15.4 個月 [16]。

一項厄洛替尼用於維持治療的薈萃分析（納入 SATURN、ATLAS 和 IFCT-GFPC0502 研究）結果顯示，厄洛替尼能夠延長一線化療後疾病控制的晚期 NSCLC 患者的 PFS 和總生存期。

所有亞組患者都能從厄洛替尼維持治療中獲益，但女性、非吸煙、非鱗癌患者獲益最大，可能與這些人群 EGFR 突變率較高有關 [17]。SATURN 研究的亞組分析結果發現，EGFR 基因敏感突變的患者使用厄洛替尼維持治療較安慰劑組的 PFS 顯著延長 [18-19]

結論：對於一線化療獲得疾病控制（PR/CR/SD）的晚期 NSCLC 患者，可考慮吉非替尼或厄洛替尼維持治療。

2.3. 二線及後續治療

納入 4 項 II/III 期臨床研究的薈萃分析結果顯示，對於未經選擇的亞裔復治晚期 NSCLC 患者，吉非替尼治療的進展風險較多西他賽降低了 19%，客觀緩解率提高了 117%[20]。INTEREST 研究中國亞組的分析結果顯示，吉非替尼與多西他賽的客觀緩解率分別 21.9% 和 9.1%，其中腺癌亞組的中位 PFS 為 5.4 和 3.9 個月 [21]。

韓國 III 期 KCSG-LU-801 研究結果顯示，亞裔不吸煙晚期腺癌患者二線使用吉非替尼與培美曲塞的客觀緩解率分別為 58.8% 和 22.4%，中位 PFS 為 9.0 和 3.0 個月 [22]。BR.21 研究結果顯示，在未經選擇的復治晚期 MSCLC 患者中，厄洛替尼組和安慰劑組的總生存期分別為 6.7 和 4.7 個月，差異有統計學意義 [23]。

TITAN 和 HORG 兩項研究比較了厄洛替尼與多西他賽、培美曲塞的療效，結果顯示，厄洛替尼與標準二線單葯化療多西他賽或培美曲塞的療效相當，但耐受性更好 [24-25]。

國內開展的埃克替尼與吉非替尼療效比較的 III 期非劣效性 ICOGEN 研究中 [26]，未經選擇的復治晚期 NSCLC 患者使用埃克替尼與吉非替尼的 PFS 分別為 4.6 和 3.4 個月，表明未經選擇的復治晚期 NSCLC 患者使用埃克替尼療效不劣於吉非替尼。

吉非替尼與厄洛替尼療效對比的研究 [27-28] 及吉非替尼與埃克替尼療效對比的研究 [26] 結果均提示，3 種 EGFR-TKI 作為二線治療對晚期 NSCLC 患者的療效相似。

國際多中心的 TAILORIII 期臨床研究結果顯示，EGFR 野生型晚期 NSCLC 患者二線使用厄洛替尼的 PFS 和總生存期均顯著短於多西他賽 [29]。多西他賽與厄洛替尼的 PFS 分別為 2.9 和 2.4 個月，6 個月的無進展生存期率分別為 27.3% 和 16.5%。

同樣，DELTA 研究結果也證實 EGFR 野生型晚期 NSCLC 患者二線使用厄洛替尼的 PFS 和 ORR 均差於多西他賽，兩者的 PFS 分別為 1.3 和 2.9 個月，ORR 分別為 5.6%

和 20.0%[30]。

CTONG0806 研究結果顯示，二線使用培美曲塞或吉非替尼治療 EGFR 野生型非鱗癌的晚期 NSCLC 患者的 PFS 分別為 4.8 和 1.6 個月，疾病控制率（DCR）分別為 61.3% 和 32.0%[31]。

上述 3 項研究結果均表明，EGFR 野生型晚期 NSCLC 患者二線治療應首選化療。

結論：

EGFR-TKI（吉非替尼、厄洛替尼或埃克替尼）可用於晚期 NSCLC 患者的二線或三線治療，而對於 EGFR 基因敏感突變的患者則優先推薦 EGFR-TKI；

EGFR 野生型的患者不建議優先推薦 EGFR-TKI 二線治療。

2.4. 老年及功能狀態評分低患者的治療

老年（70 歲以上）肺癌患者由於器官功能較差和合併症的存在，常難以接受含鉑的雙葯化療，而 EGFR-TKI 因為耐受性良好，可以考慮一線使用。

在一項綜合 3 個 NEJ 研究（001，002，003）的分析中，一線吉非替尼與化療治療 EGFR 基因敏感突變的老年晚期 NSCLC 患者的結果顯示，ORR 為 73.2% 和 26.5%，PFS 為 14.3 和 5.7 個月，均有顯著差別 [32]，其中 NEJ002 顯示老年與中青年患者一線吉非替尼治療的毒性和生命質量無差異。

該研究結果表明 EGFR 基因敏感突變的老年患者一線使用吉非替尼的療效較好，其毒性可以耐受。另外一項厄洛替尼與安慰劑治療不能耐受一線化療的晚期 NSCLC 患者的隨機 III 期臨床研究（TOPICAL）結果顯示，厄洛替尼較安慰劑的疾病進展風險降低了 17%[33]。

老年或功能狀態評分差的患者應用吉非替尼或厄洛替尼與單葯化療療效的匯總分析，EGFR-TKI 組匯總了 5 項研究，共 330 例患者，單葯化療組匯總了 10 項研究，共 1095 例患者，結果顯示 EGFR-TKI 組的 0RR 為 18%，DCR 達到 50%，而單葯化療組的 ORR 為 12%，DCR 為 36%[34]。

WJTOG0402 研究結果顯示，對於老年腺癌患者一線應用吉非替尼的 ORR 為 20%，DCR 為 47%，中位 PFS 為 2.7 個月，中位總生存期為 11.9 個月。最常見的毒性反應是皮疹，其他的包括腹瀉、食慾減退、肝功能障礙和貧血等，但所有的毒性反應均輕微且容易處理。

不吸煙患者的 ORR 為 43%，DCR 為 57%，中位 PFS 為 7.1 個月，中位總生存期為 13 個月，提示在優勢人群的老年患者或功能狀態評分較差的患者，一線使用吉非替尼有較好的療效及良好的耐受性 [35]。

結論：

對於 EGFR 基因敏感突變的老年患者，推薦使用 EGFR-TKI（吉非替尼或厄羅替尼）治療；

對於老年或不能耐受化療、EGFR 突變狀態未明的 NSCLC 患者，由於中國患者 EGFR 基因突變率較高，且沒有其他有效的治療方式，可試用 EGFR-TKI（吉非替尼或厄洛替尼）治療，並密切觀察療效和毒性及不良反應。

2.5.EGFR-TKI 耐葯後的治療

一線接受 EGFR-TKI 治療的 EGFR 基因敏感突變的 NSCLC 患者，通常會在 9？10 個月後出現疾病進展，提示出現繼發性 EGFR-TKI 耐葯 [6-11]。一項回顧性研究納人了 227 例繼發性耐葯患者，探討了 EGFR-TKI 治療出現疾病進展後的治療模式。

根據患者的疾病控制時間、腫瘤負荷演變和臨床癥狀 6 項將患者分為快速進展（疾病控制≥3 個月，與以往評估相比，腫瘤負荷快速增加，癥狀評分達到 2）、緩慢進展（疾病控制≥6 個月，與以往評估相比，腫瘤負荷輕微增加，癥狀評分≥1）和局部進展（疾病控制≥3 個月，孤立性顱外進展或顱內進展，癥狀評分≤1）三種臨床失敗模式，結果顯示三種模式的中位 PFS 分別為 9.3、12.9 和 9.2 個月，中位生存時間分別為 17.1、39.4 和 23.1 個月。

快速進展的患者採用持續 TKI 治療的生存時間短於更換為化療者，故建議快速進展的患者停用 EGFR-TKI，改用化療。緩慢進展的患者持續使用 TKI 和更換為化療的中位總生存期分別為 39.4 和 17.8 個月 =0.02），故建議持續 TKI 治療。

局部進展的患者持續使用 TKI 或化療的總生存期相似，但考慮到患者的生命質量以及局部進展病灶的局限性，故建議持續使用 TKI 加上局部治療 [36]。

一項回顧性研究納入了 78 例 EGFR-TKI 獲得性耐葯的患者（70 例存在 EGFR 基因敏感突變），34 例接受化療聯合厄洛替尼治療，44 例只接受化療。結果顯示，聯合厄洛替尼治療組與只接受化療組的 ORR 分別為 41% 和 18%，PFS 分別為 4.4 和 4.2 個月 [37]。

2013 版美國國家綜合癌症網指南推薦，對於 EGFR 基因敏感突變的患者一線使用 EGFR-TKI 進展後，如患者無癥狀，繼續使用 EGFR-TKI；對於有癥狀的患者，建議改用化療聯合 EGFR-TKI。

目前關於 EGFR-TKI 耐葯後治療的高級別循證醫學證據較少，但有一系列的相關研究正在進行中，如針對治療模式的 EGFR-TKI 耐葯後 TKI 聯合化療與單用化療的 IMPRESS 研究及耐葯後繼續使用 TKI 的 ASPIRATION 研究，TKI 聯合其他藥物的研究和針對 EGFR-TKI 耐葯的新葯研究等，期待這些研究結果能提供更多的循證醫學證據。

結論：

對於緩慢進展的患者，建議繼續使用原來的 EGFR-TKI 治療或 EGFR-TKI 聯合化療；

對於快速進展的患者，推薦停用 EGFR-TKI，改用化療；

於局部進展且原有病灶控制良好的患者，建議繼續使用 EGFR-TKI 並聯合局部治療。

3.ALK 和 ROS-1 融合基因抑製劑

兩項多中心臨床試驗結果顯示，對於 EML4-ALK 融合基因陽性的晚期 NSCLC 患者，ALK 抑製劑克唑替尼具有顯著的治療效果。A8081001 研究中，克唑替尼組患者的 ORR 為 60.8%，中位緩解持續時間為 49.1 周，中位 PFS 為 9.7 個月 [38]。

A8081005 研究中，克唑替尼二線治療晚期 ALK 陽性的 NSCLC 患者的 ORR 為 50%，中位緩解持續時間為 41.9 周。常見不良反應（發生率≥25%）包括視力障礙、噁心、腹瀉、水腫及便秘等 [39]。

III 期臨床研究 A8081007 對比了克唑替尼與培美曲塞或多西他賽治療既往接受過化療的 ALK 陽性晚期 NSCLC 患者的療效和安全性。347 例人組前經含鉑化療的 ALK 陽性患者隨機接受克唑替尼或化療，主要研究終點為 PFS。

結果顯示克唑替尼組與化療組的 FPS 分別為 7.7 和 3.0 個月，ORR 分別為 65% 和 20%[40]。2013 年 1 月 CFDA 已批准克唑替尼用於治療中國 ALK 陽性的局部晚期或轉移的 NSCLC 患者。

2012 年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上報道了克唑替尼治療 ROS-1 陽性 NSCLC 患者的初步療效。共人組 13 例患者，ORR 為 54%，8 周 DCR 為 85%，耐受性良好。

2013 年 ASCO 年會上又有學者報道了克唑替尼治療 ROS-1 陽性晚期 NSCLC 患者的療效。可評估的 25 例患者，ORR 為 56%，8 周和 16 周的 DCR 分別為 76% 和 60%，中位 PFS 還未達到。該研究再次證實了克唑替尼治療 ROS-1 陽性晚期 NSCLC 的有效性 [42]。

結論：對於 ALK 及 ROS-1 融合基因陽性的晚期 NSCLC 患者，推薦使用克唑替尼治療。

4. 血管生成抑製劑

兩項 III 期隨機研究結果均證實了血管生成抑製劑貝伐單抗聯合化療在非鱗 NSCLC 一線應用時的療效 [43-44]，試驗組在化療結束後繼續維持貝伐單抗治療直至疾病進展或出現不可耐受的藥物毒性。

在 E4599 研究中，卡鉑 / 紫杉醇聯合貝伐單抗每 3 周 15mg/kg 的方案顯著改善了患者的總生存期、PFS 和 ORR，總生存期分別為 12.3 和 10.3 個月，PFS 為 6.2 和 4.5 個月，ORR 為 35% 和 15%[43]。

AVAIL 研究結果證實貝伐單抗每 3 周 7.5 或 15mg/kg 聯合順銷 / 吉西他濱方案較安慰劑聯合順鉑 / 吉西他濱均顯著改善了患者的 PFS 及 ORR 旦總生存期無顯著延長 [44]。貝伐單抗常見的不良反應包括高血壓、蛋白尿和出血等，但 3 級高血壓發生率低於 4%，4 級高血壓低於 0.5%，4 級蛋白尿低於 0.5%，出血發生率低於 2%。

以下情況不推薦使用貝伐單抗：

鱗癌或以鱗癌為主的混合型肺癌；

腫瘤侵犯大血管；

有咯血史（1 次咯血 >2.5ml）；

不可控制的原發性高血壓等心血管疾病。

我國一項 III 期隨機臨床研究結果證實，重組人血管內皮抑制素聯合長春瑞濱 / 順鉑治療晚期 NSCLC 患者較安慰劑聯合長春瑞濱 / 順鉑顯著提高了 ORR，分別為 35.4% 和 19.5%，腫瘤進展時間也有顯著改善，分別為 6.3 和 3.6 個月，且兩組的不良反應發生率沒有統計學差異 [45]。

結論：

對於晚期 NSCLC 患者可採用長春瑞濱 / 順鉬聯合重組人血管內皮抑制素。

專家組成員：

白春學、洪群英、胡潔（復旦大學附屬中山醫院）；陳良安（放軍總醫院）；韓寶惠（上海交通大學附屬胸科醫院）；胡成平（中南大學附屬湘雅醫院）；黃建安（蘇州大學附屬第一醫院）；李強（第二軍醫大學附屬長海醫院）；鍾南山、李時悅（廣州呼吸疾病研究所）；李為民（四川大學華西醫院）；金髮光（第四軍醫大學唐都醫院）；錢桂生、吳國明（第三軍醫大學新橋醫院）；宋勇（南京軍區南京總醫院）；吳一龍（廣東省人民醫院）；謝燦茂（中山大學附屬第一醫院）；楊栓盈（西安交通大學第二附屬醫院）；周彩存（同濟大學附屬肺科醫院）；周建英（浙江大學醫學院附屬第一醫院）；張力（北京協和醫院）

文章摘自《中華結核和呼吸雜》2014 年 3 月第 37 卷第 3 期

文章作者中華醫學會呼吸病學分會肺癌學組中國肺癌防治聯盟

編輯： neuro209