死亡之神肺高壓：基層醫院不可忽視的角落

肺循環高壓即肺高壓(pulmonary hypertension PH)，是與肺動脈高壓 (pulmonary arterial hypertension PAH )不同的兩個醫學術語，理論上肺高壓包含肺動脈高壓。肺高壓可以作為一種疾病而獨立存在，更常見的是很多疾病進展到一定階段的病理生理表現，由於肺血管重塑引起肺循環血流動力學改變，最終可導致右心衰竭，甚至死亡。肺高壓是我國臨床常見疾病，其致殘和致死率頗高，也是嚴重危害患者身心健康，增加社會醫療負擔的重大疾病。對於基層醫院也是一個不容忽視的問題。迄今為止，一旦診斷為肺高壓，就預示預後不良，但隨著肺動脈高壓靶向治療藥物問世，PAH患者生活質量和生存率得以顯著改善。本文著重從基層醫院角度，探討基層醫師診治肺高壓應掌握的技巧。一、分類自1973年世界衛生組織主辦的第一屆原發性肺動脈高壓國際研討會提出肺高壓的第一個分類以來，肺高壓的臨床分類經歷了一系列的變化。我國第一個「肺動脈高壓指南」-《肺動脈高壓篩查診斷與專家共識》於2007年11月發布。2009年歐洲心臟病學會和歐洲呼吸病學會（ESC/ERS）發布的《肺高壓診治指南》採用2008年在Dana Point制定的肺高壓臨床分類，將肺高壓分為五類，見表1。表1 肺高壓臨床多拉分類（Dana Point，2008）1.肺動脈高壓（pulmonary arterial hypertension PAH）1.1特發性肺動脈高壓1.2可遺傳性肺動脈高壓1.2.1BMPR 基因（骨形成蛋白Ⅱ型受體基因）1.2.2ALK （激活素受體樣激酶 ）、endoglin基因（伴或不伴遺傳性出血性毛細血管擴張症）1.2.3未知基因1.3午飯藥物和毒物所致肺動脈高壓1.4相關性肺動脈高壓（associated with pulmonary arterial hypertension APAH）1.4.1結締組織病1.4.2HIV感染1.4.3門脈高壓1.4.4先天性心臟病相關肺動脈高壓1.4.5血吸蟲病1.4.6可惜慢性溶血性貧血1.5新生兒持續性肺動脈高壓1" 肺靜脈閉塞病（pulmonary veno-occlusive disease，PVOD）和（或）肺毛細血管瘤（pulmonary capillary haemangiomatosis ，PCH）2.左心疾病相關性肺高壓2.1收縮功能不全2.2舒張功能不全2.3瓣膜病3．肺部疾病或低氧血症所致肺高壓3.1重要慢性阻塞性肺疾病3.2肺間質性疾病3.3其他周二伴有限福氣制性 阻塞性或混合性通氣障礙的肺部疾病3.4睡眠呼吸暫停綜合征3.5肺泡通氣不足3.6慢性掛到高原病3.7肺泡-毛細血管發育不良4.不能慢性血栓栓塞性肺高壓（chronic thromboembolic pulmonary hypertension ，CTEPH）5.不明機制和（或）多種機制所致肺高壓5.1血液系統疾病：骨髓增生性疾病，脾切除但願術5.2系統性疾病：結節病、肺朗格漢斯細胞組織細胞增生症、淋巴管肌瘤病、多發性神經纖維瘤、血管炎5.3代謝性疾病：糖原貯積病、高雪氏病、甲狀腺疾病5.4聯繫其他：腫瘤樣阻塞、纖維性縱膈炎、透析認識治療的慢性作用腎衰竭二、臨床表現基層醫師應密切掌握肺高壓（包括PAH）的常見表現。肺高壓缺乏特異性的臨床癥狀，患者早期可無自覺癥狀或僅出現原發疾病的臨床表現，隨肺血管壓力升高出現一些非特異性癥狀，如勞力性呼吸困難、乏力、腹脹、心絞痛、暈厥等。由於肺動脈壓升高可出現右房、右室肥厚的體征，如P2亢進、三尖瓣返流造成的全收縮期雜音。右心衰竭時可見頸靜脈怒張、肝腫大、下肢水腫。還可發現肺高壓病因相關的體征，如毛細血管擴張症和指狀潰瘍等；吸氣相濕啰音提示間質性肺病；如果患者有蜘蛛痣、肝掌、睾丸萎縮提示肝臟疾病所致門脈高壓相關性肺高壓。世界衛生組織（WHO）根據肺高壓患者臨床表現的嚴重程度將肺高壓分為4級，見表2。表2 WHO肺高壓功能分級（1998年制定開始）Ⅰ級回答日常體力活動不受限，日常體力活動不引起呼吸困難服務、疲乏、胸痛或近乎暈厥。Ⅱ級體力活動輕度受限，但日常體力活動會引起呼吸困難、疲乏、胸痛或近乎暈厥。Ⅲ級體力活動明顯門診受限，靜息時沒有不適，但日常的體力活動就會引起呼吸困難，疲乏，胸痛或近乎暈厥。Ⅳ級不能承受任何各種體力活動，有右心衰竭的體征，休息時為了可能有呼吸困難普通和（或）疲乏，任何很不體力活動都會使癥狀厲害加重。三、識別肺高壓，基層醫師應重視的基本輔助檢查2009年歐洲心臟病學會和歐洲呼吸病學會（ESC/ERS）發布的《肺高壓診治指南》提到下列實驗室和輔助檢查有助於提示肺高壓的診斷，確定肺高壓的分類，重點介紹在基層醫院可以做到的幾種檢查。1.心電圖：如果心電圖證明患者右室肥大、勞損、右房擴張更加支持肺高血壓的診斷。如果沒有上述心電圖特徵，也不能排除肺高血壓的診斷和嚴重的血流動力學的改變。心電圖檢查作為肺高血壓的篩查手段，其敏感性（55％）和特異性（70％）均不是很高。2.胸部放射檢查：胸片的改變包括肺動脈擴張和周圍肺紋理減少。危重患者中可能有右房、右室的擴大。胸片檢查可以幫助排除中到重度的肺部疾病或肺靜脈高血壓患者，但肺高血壓的嚴重程度和肺部放射性檢查的結果並不一致。3.肺功能檢查和動脈血氣分析：肺功能檢查和血氣分析有助於區彆氣道或肺實質疾病。PAH患者表現為肺彌散功能障礙（通常是預計值的40％～80％）和輕到中度肺容積減少。由於過度換氣，動脈二氧化碳分壓通常降低。慢性阻塞性肺疾病導致缺氧性肺性高血壓，肺功能和血氣則表現為殘氣量增加，一氧化碳彌散功能降低，二氧化碳分壓正常或降低；我們2012年發表在《中華心血管病雜誌》最新的一項研究結果顯示：特發性肺動脈高壓患者肺功能檢查顯示部分患者表現為限制性 (42.2%)和阻塞性通氣功能障礙(7.8%)，此外，多數患者表現有彌散功能障礙 (82.2%)。我們的研究還發現心功能I～II級與心功能III～IV級特發性肺動脈患者間絕大多數肺功能參數間無明顯差異，提示肺血管阻力的增加並不會直接影響患者的通氣、換氣和彌散功能。部分嚴重進展性肺部疾病也可導致嚴重肺動脈壓力增高，但肺功能往往受損嚴重，因此肺功能指標可能是區別特發性肺動脈高壓和慢性進展性肺部疾病導致的肺高血壓的重要指標之一。4.超聲心動圖：經胸壁超聲心動圖能夠反映右心血流動力學變化， 如估測肺動脈壓力(PAP)。對每一個疑似PAH患者都應該進行該項檢查，肺性高血壓不能完全依賴超聲估計肺動脈收縮壓來確診。超聲心動圖其他的徵象，如右室壁厚度增加、肺動脈擴張等也具有提示肺高壓存在的意義。超聲心動圖有助於為疑似或確診肺高壓的患者尋找病因。5.高解析度計算體層成像、CT肺動脈造影術（CTPA)：高解析度CT能夠清晰地顯示肺實質的圖像，有助於確診肺間質性疾病和肺氣腫，高解析度CT可以幫助確診臨床上懷疑肺靜脈閉塞病（PVOD）患者，PVOD的特徵是間質水腫，小葉中心型斑片狀模糊影，呈毛玻璃狀，小葉間隔增厚。CTPA在確診慢性血栓栓塞性肺高壓是否能夠外科手術是很有幫助的，它可以很清晰地呈現典型的慢性血栓栓塞性肺高壓的影像學特徵，如完全的充盈缺損等。6.血液檢查：每位患者都要求做常規血生化、血液病學、甲狀腺功能等檢查。血清學項目在確診結締組織病、HIV、肝炎等是很重要的手段，通過這些檢查，主要排除系統性硬化症，因為該種情況很容易發展到PAH，超過2％的肝病患者會發生PAH。因此，如果有臨床表現，肝功能檢查和肝炎血清學檢查也是必須做的。在肺高壓患者中甲狀腺疾病也不少見，如果病程急劇變化應該想到進行甲狀腺功能檢查。7.腹部超聲診斷：腹部超聲檢查可以排除肝硬化和門脈高壓，應用造影劑和彩色多普勒超聲能夠提高準確率，門脈高壓可以通過右心導管檢查阻塞靜脈和非阻塞靜脈壓力差確診。8.右心導管檢查是確診PAH的金標準，另外，肺通氣/灌氣掃描、肺動脈造影等檢查由於不適合於基層醫院，這裡不做詳細介紹。四、領會肺高壓分類細則，基層醫師做出診斷應注重鑒別診斷根據肺高壓診治指南 PAH屬於第1類肺高壓，PAH血流動力學指標診斷標準為：靜息時右心導管測得肺動脈平均壓 (mPAP) ≥ 25 mm Hg，或運動時≥30 mm Hg，同時肺毛細血管楔壓 (PCWP) ≤ 15 mm Hg，肺血管阻力 (PVR) > 3 Wood U，必須排除其他因素相關性肺高壓（Dana Point肺高壓分類中的第2～5類）才能確定PAH，因為明確病因決定後期治療手段；通常應用心電圖、胸片、CT、超聲心動圖和左右心導管可以判斷有無左心疾病，有助於診斷第2類肺高壓；胸片、胸部CT、肺功能檢查和動脈血氣分析以及多導睡眠圖檢查有助於診斷第3類疾病相關性肺高壓；而CTPA 、肺動脈造影術、肺通氣/灌氣掃描可以幫助診斷肺血栓栓塞性肺高壓；腹部超聲檢查可以排除肝硬化和門脈高壓，有助於診斷門脈高壓相關肺高壓；對於無法解釋的PAH，應該進行涉及結締組織疾病和HIV的檢測，等等；基層醫院的醫師要根據所在醫院的基本條件做出初步診斷，注重鑒別診斷，明確分型。五、掌握治療進展，根據基層醫院的條件，盡量提供合理化治療PAH治療主要集中在靶向藥物的治療，其他4類肺高壓主要治療是處理原發病。 治療目的是主要是緩解患者的臨床癥狀，增加活動耐量，預防疾病進展，延長患者的生存期。1.治療原則肺高壓患者的治療不能僅僅局限於單純的藥物治療，而應該是一套完整的治療策略，包括患者病情嚴重程度的評價、支持治療、血管反應性的評價、藥物有效性的評價和不同藥物聯合治療的評價。根據肺高壓的不同臨床類型制訂個體化治療方案；根據肺高壓的功能分類選擇降低肺動脈壓力的藥物；經規範內科治療無效患者可考慮轉入專科醫院行介入或心肺移植手術治療。2.支持治療（1）加強健康宣教，和心理、社會支持；避免過度體力活動；（2）女性患者避免懷孕；（3）對於有右心衰竭和水腫徵象的肺高壓患者，應該給予利尿劑，控制液體入量，適當限制鈉鹽攝入，注意糾正電解質及酸鹼平衡紊亂；（4）對於動脈血氧分壓持續低於8kPa（60mmHg）的肺高壓患者，應該給予患者長期持續性氧療；（5）對於特發性肺動脈高壓、遺傳性肺動脈高壓及食慾抑製劑相關性肺動脈高壓的患者 應該給予口服抗凝劑的治療，國際標準化比值INR維持在2～3之間。3.鈣離子拮抗劑鈣離子拮抗劑（CCB）適用於急性肺血管反應性試驗陽性的PAH患者，並從小劑量開始，監測血壓和心率，逐漸增加劑量。常用的CCB有硝苯地平和地爾硫卓，心率較慢時選擇硝苯地平，心率較快時選用地爾硫卓。特發性肺動脈高壓患者的有效劑量通常較大，如硝苯地平為120～240mg/d，地爾硫卓為240～720mg/d（國外劑量）。限制劑量增加的因素主要是低血壓和下肢水腫，合併右心衰竭時謹慎使用。4.PAH的靶向藥物治療（1）前列環素類：前列環素(PGI2)是花生四烯酸代謝的生理產物主要由血管內皮合成，它擴張肺血管，抑制肺血管重塑，在肺動脈高壓治療中起重要作用，可以降低肺動脈壓力和肺血管阻力，增加心排量和六分鐘步行距離，提高生活質量，延長生存時間。前列環素類藥物有多種劑型：Epopsoetenol、Benapnost（國內上市）、 Treprostinil、iloprost（霧化劑型萬他維已在我國上市）。伊洛前列素（iloprost商品名萬他維）是穩定的前列環素類似物，血清半衰期20～25分鐘，霧化(6～9次/天)，吸入用藥: 血液動力學效果持續30～90分鐘，輕微副作用: 咳嗽、臉紅、頭痛。安斯泰來製藥(中國)有限公司生產的德納片，常規用量1日3次，1次40ug。（2）內皮素受體拮抗劑(ETA)：內皮素（ET-1）是肺動脈高壓重要致病原因之一，ERA具有擴張肺血管、抗增殖、改善內皮功能作用， 臨床應用可改善患者活動耐力，延長患者生存期，波生坦（Bosentan）: 非選擇性受體拮抗劑－國內已上市，初始劑量為一天2 次、每次62.5mg。（3）5型磷酸二酯酶抑製劑（PDE5）：選擇性抑制PDE5(在肺臟大量表達)，增加平滑肌細胞內的cGMP濃度，舒張血管平滑肌，擴張肺動脈，降低肺血管阻力，從而降低肺動脈壓，增加活動耐力。西地那非（Sildenafil， 萬艾可），20mg，tid；伐地那非（Vardenafil 艾力達），5mg bid；他達那非(Tadalafil)等 。（4）鹽酸埃他卡林是具有我國自主知識產權的新型鉀通道開放劑，是國家I類新葯。包括北京協和醫院在內的多家中心進行的一項多中心、雙盲、安慰劑對照隨機臨床試驗，揭示鹽酸埃他卡林治療特發性和系統性硬化症相關的肺動脈高壓的療效。研究表明，埃他卡林吸收好、用藥劑量低、起效快、降壓持久、平穩、不良反應發生率低、安全劑量範圍寬、毒性低、長期用藥無耐受性，對肺動脈高壓藥物治療學的進展有重要意義。如果能最終證實鹽酸埃他卡林對肺動脈高壓治療有療效，將是我國科學家對肺動脈高壓治療的重大貢獻，並使現有的三類主要治療藥物擴展到四類；同時，由於國際上肺動脈高壓治療費用昂貴，國產鹽酸埃他卡林在價格上將有極大優勢，可使很多患者從中受益。六、預後不同類肺高壓患者的預後有所不同。在PAH靶向藥物問世前，1類肺高壓中的特發性肺動脈高壓患者的自然病程最為明確，診斷後中位生存期僅為2～3年，且癥狀嚴重者預後更差。 近5年，隨著規範診斷的開展和靶向治療藥物在我國的應用，我國特發性肺動脈高壓患者的1年和3年生存率已提高至92.1%和75.1%。即便如此，由於大多數患者存在嚴重的血流動力學和功能障礙，遠期臨床預後不良，左心疾病所致肺高壓患者右室收縮壓每增加5mmHg，死亡率相應增加9%。 肺動脈壓力增高和右室功能障礙同時存在者預後更差。肺動脈壓力升高和右室功能障礙也是慢性肺病所致肺動脈高壓患者最重要的死亡預測因素。適合手術的慢性血栓栓塞性肺高壓患者肺動脈血栓內膜剝脫術術後遠期存活率好於藥物治療和肺移植者，術後3個月心功能及氣體交換功能即可明顯改善，術後2年平均肺動脈壓、肺功能及活動耐量均可逐漸好轉。七、既往及新的研究結果均證實：肺高壓，即死亡之神肺高壓是一種極度惡性疾病，其自然病程常常因為診斷的延誤而導致患者病情加重，如無正確治療，很快會死於難以糾正的右心衰竭，且國內外均呈逐年增多的趨勢。在JACC第59卷2012年第3期雜誌中，Bursi等報道有關肺高壓在社區人群心力衰竭患者中預後價值的隊列研究，發現無論是從社區還是從三級醫療中心作為隊列研究所選擇的心力衰竭患者，超聲心動圖監測顯示，肺高壓現象均相當普遍（79%）。其次，研究者評估了在心力衰竭中常見的肺高壓對患者長期預後的預測價值，發現明顯的肺高壓是導致心力衰竭患者全因死亡和心血管死亡獨立於其他已知危險因素之外的危險因素。這個結論同時提示即便在社區、基層醫院，肺高壓現象也相當普遍。但真正攻克肺高壓，超越這個死亡之神，還有時可待。八、對基層醫師的特別提醒在基層醫院，基層醫師最常見到的肺高壓類型為肺栓塞肺高壓、慢性血栓栓塞性肺高壓、肺部疾病或低氧血症所致肺高壓（肺心病）、左心疾病相關性肺高壓（各種器質性心臟病）、先天性心臟病相關性肺動脈高壓幾種類型，其它類型肺高壓在基層醫院診斷有難度。基層醫院對於肺栓塞的診斷可參照2012年35期《中國社區醫師》（社區版）第12頁筆者撰寫的文章《識別肺栓塞：避開誤診因素，掌握診斷技巧》，對此有詳細的講解。像肺心病等其他幾種類型，可根據病史和個人經驗採用排除法進行診斷，注重超聲心動圖的檢查。診斷後，除應用抗凝藥物等基本措施外，中藥川芎嗪對於降低肺動脈壓力增高有一定療效，5型磷酸二酯酶抑製劑西地那非在各地藥店都可買到，可以用來治療PAH。由於肺動脈壓力增高易出現右心衰竭，一般用於治療左心衰竭的藥物不用於治療單純的右心衰竭，如硝酸酯類藥物、大劑量利尿劑、β-受體阻斷劑等，伴有明顯肝淤血、下肢水腫者，主張應用多巴胺、多巴酚丁胺等正性肌力藥物。對於肺心病患者強調改善組織缺氧狀態、控制感染及糖皮質激素的使用。面對診斷有困難的患者，建議轉入上級醫院。
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