科學家發現化療耐藥性新機制

　　化療耐藥性的出現是癌症治療失敗的主要原因之一。在最新發表於《Molecular Cell》期刊的研究中，西班牙國家癌症研究中心(CNIO)Fernández-Capetillo領導的團隊識別出新的化療耐藥性機制。

　　在這項研究中，研究人員使用了之前描述的癌症治療策略ATR激酶抑製劑，發現一種經常在癌細胞中增加的蛋白質CDC25A是這種療法耐藥性的決定性因素。這一發現為新型和更有效的療法開闢了新的路徑，還可能預測哪些患者能夠從ATR抑製劑療法中特別受益。

　　大多數化療製劑是破壞癌細胞DNA的藥物。在新的研究中，CNIO研究人員的策略是以ATR激酶為靶點。ATR激酶是一種負責修復基因組的蛋白質，這種蛋白質"存在於所有細胞中，健康細胞和癌細胞中都有。不過，它的功能對腫瘤細胞是至關重要的，因為癌細胞的基因組高度破碎需要頻繁修復，以免變得不穩定和死亡Fernandez-Capetillo說道。禁用這種基因組監護元素對腫瘤細胞而言是災難性的，他補充說，"就像殺死了森林火災中救火的消防隊員"。這就解釋了為什麼這種療法對腫瘤細胞更具毒性，而對周圍健康組織的影響較小。

　　CRISPR作為新助手

　　在新的研究中，研究人員試圖預測臨床療法中耐藥性出現的可能性。為了識別可能導致細胞中ATR抑製劑耐藥性的突變，研究人員使用了CRISPR基因組編輯技術。運用這一技術，他們生成了一組細胞，其中每個細胞含有不同的突變基因。"考慮到小鼠擁有大約20000個不同的基因，使用任何其他修飾技術來生成這樣的一組突變體都需要長得多的時間"該研究第一作者Sergio Ruiz和Cristina Mayor-Ruiz解釋道。

　　通過ATR抑製劑治療，他們分離出一些能夠抵抗治療的細胞，隨後識別它們所攜帶的突變。研究表明，攜帶CDC25A基因突變的細胞得以存活。

　　「CDC25A是一種通常在腫瘤中高度表達的蛋白質」Fernandez-Capetillo解釋道，「我們的研究暗示了一種方法，通過確定腫瘤中CDC25A水平更高的患者，來識別更可能成功響應治療的患者。」除了找到使得細胞產生耐藥性的突變之外，研究人員還識別出一種能夠消除耐葯細胞的療法。

　　對基因不穩定的腫瘤更有效

　　基於ATR激酶抑製劑的藥物開發權屬於默克雪蘭諾公司，可能於2017年開始這方面藥物的人類測試。

　　Fernandez-Capetillo認為，這項研究的結果和CNIO正在進行的研究將幫助製藥公司選擇適合化療臨床試驗的患者人群。「最不穩定、基因組損傷最多的腫瘤似乎對這種療法最為敏感，因為它們的生存更依賴於ATR-介導修復」他解釋道。在哪些腫瘤會從這種治療中特別受益方面，Fernandez-Capetillo報告，研究團隊已經在小鼠中識別出兩種癌症，這種療法對這兩種癌症特別有效。他們希望今年公開這些結果。