帶狀皰疹後遺神經痛

NEJM綜述：帶狀皰疹後遺神經痛 丁香園神經時間在近期出版的新英格蘭醫學雜誌上，發表了一篇由英國布里斯託大學Robert W. Johnson博士和倫敦帝國學院Andrew S.C. Rice博士撰寫的指南性綜述，根據現有文獻證據提出了帶狀皰疹後遺神經痛的治療策略，並根據作者經驗提出了臨床推薦意見。現將全文翻譯如下，以饗讀者。

1.臨床問題 帶狀皰疹後遺神經痛（postherpetic neuralgia）是最常見的帶狀皰疹慢性並發 症，也是最常見的感染後神經痛類型。 在感覺神經節中休眠的帶狀皰疹病毒 （varicella–zoster virus，VZV）如果發生 再活化，就會導致帶狀皰疹發作；通常表現為累及單個皮區的急性、痛性水皰疹， 一般數周后可自愈。帶狀皰疹病毒是一種嗜神經組織的皰疹病毒，通常是在患者兒 童時期感染水痘時侵入感覺神經元。 帶狀皰疹後遺神經痛是一種複合性神經病理性疼痛，這種疼痛是帶狀皰疹侵襲期外周神經持續損傷的直接結果。在帶狀皰疹急性期可觀察到從皮膚至脊髓的神經組織都會發生病理性損傷。按照慣例，將帶狀皰疹後遺神經痛定義為「至少在急性帶狀皰疹出疹後90天內持續發生額累及皮區的疼痛」。 在帶狀皰疹後遺神經痛的臨床研究和病例報道中常使用Likert量表，該量表的評分範圍為0分（完全無痛）到100分（可能發生的最嚴重疼痛）；臨床上將有意義帶狀皰疹後遺神經痛的最小閾值定為40分（但有時將≥30分也認為有意義）。 帶狀皰疹後遺神經痛的發病率和患病率根據所採用定義的不同而有所差異，但是大約有五分之一的帶狀皰疹患者在起病後3月報告有疼痛發生，有15%的患者會在起病後2年報告有疼痛發生；大約有6%的患者在上述兩個時間點均報告有至少在30分以上強度的疼痛。 一項隨訪帶狀皰疹患者4年的縱向研究發現，距離帶狀皰疹起病的時間越久，有疼痛自發緩解的患者比例就越低。對從英國全科醫學研究資料庫（United Kingdom General Practice Research Database）中得到的數據進行分析，發現帶狀皰疹後遺神經痛（定義為起病後3月出現的疼痛）的發病率在50-54歲年齡組為 8%，而到80-84歲年齡組上升至21%。 該研究納入566名患者，平均年齡66 歲（58至75歲）；臨床有意義疼痛指 Likert量表評分大於30分；嚴重疼痛指 Likert量表評分大於70分。 帶狀皰疹後遺神經痛的風險因素包括年齡增大以及急性期前驅癥狀、皰疹和疼痛的嚴重程度增加。在有慢性疾病如呼吸道疾病和糖尿病的患者中，帶狀皰疹後遺神經痛的發病率升高；特別在免疫功能低下患者中，帶狀皰疹後遺神經痛的發生率也可能升高，但是關於這一點的證據不足且相互矛盾。

2. 治療策略和相關證據2.1. 對帶狀皰疹後遺神經痛患者的評估 雖然帶狀皰疹病史常常不能得到完全肯定地明確，但是該症有著特徵性的臨床表現，因此帶狀皰疹後遺神經痛很少會成為疑難病例。對帶狀皰疹後遺神經痛患者的臨床評估應當遵循對外周病理性神經痛患者評估的一般原則。應當評估疼痛的特徵和相關感覺異常情況（例如麻木、瘙癢、感覺異常等）。 帶狀皰疹後遺神經痛相關的疼痛癥狀通常分為三大類：持續性自發性疼痛（例如持續性燒灼樣痛）、陣發性槍擊或電擊樣疼痛、以及機械性觸覺超敏（對輕觸和其它非傷害性刺激的病理性反應過激）或機械性痛覺超敏（對傷害性刺激的病理性反應過激）。 應當要求患者將疼痛類型和強度、疼痛對日常活動的影響、疼痛隨時間變化的波動情況進行每天記錄，這些記錄是很有用的。為達到這一目的，Zoster簡易疼痛量表（Zoster Brief Pain Inventory）是一種簡單易行的工具，其有效性也已得到驗證。 其它已得到驗證的問卷調查表也可用以評估帶狀皰疹後遺神經痛對生命質量和睡眠質量的影響，但可能對於非醫師人群來說並不常用。 對患者進行的體格檢查應包含受累皮區和對側相應區域感覺功能的比較。在帶狀皰疹後遺神經痛患者中常見觸覺和溫度覺功能減退，同時也可見病理性感覺超敏（如觸覺超敏和痛覺超敏）。在大多數病例中，僅需要進行病史採集（包括伴發疾病和用藥情況）和體格檢查即可，並不需要額外的檢查手段。2.2. 帶狀皰疹後遺神經痛的管理針對帶狀皰疹後遺神經痛，目前尚無有效的對因治療手段；因此治療主要是基於緩解癥狀。因為疼痛癥狀可能持續數年或終身，所以常常患者在很長時期內均需服用藥物。 監測藥物干預對疼痛強度的影響是很重要的，可使用上文描述的方法；如果藥物治療不能緩解疼痛癥狀或者有大於受益的不良反應，那麼應當修正或終止藥物治療。一些隨機安慰劑對照試驗證實了數種皮貼劑和口服劑型藥物的療效，藥物名稱臨床試驗中平均有效劑量 起始劑量 劑量調整 需治數（95% CI）副反應注意事項外用治療利多卡因皮貼 5%； 最高至3 貼/天，每帖最長應用12小時；2.0 （1 .4-3.3 ）局部紅斑辣椒素乳劑 0.075 % ； 每天4次；無；3.3 （2 .3-5.8 ）；應用時刺痛； 局部紅斑、皮 疹；避免入眼和入鼻辣椒素皮貼 8%； 應用時長為30 -90 分鐘；無；11. 0（ 6.1 -62 .0 ）；應用時刺 痛、局部紅斑、皮 疹（ 注1 ）口服治療加巴噴丁 2572 mg /天；100m g tid；如耐 受每 3-7 天每次增加100-300 mg （注 2）；4.4 （3 .3-6.1 ）；鎮靜 、頭暈 、周圍性水腫；腎功能不全患者禁用普瑞巴林 398m g/天；50-75 mg bid；3-7 天后日用量可增加 300 mg （注 3）；4.2 （3 .4-5.4 ）同加巴噴丁三環類抑鬱葯 （超說明書用藥）阿米替林 95 mg /天 或去甲替林 122m g/天；10-25 mg 睡前服；如耐受， 且不良反 應輕微， 每3 -7 天可慎重增加劑量 10-25m g（ 注4 ）；2.6 （2 .1-3.5 ）；鎮靜 、 口乾 、視物模糊 、體重增加 、尿瀦留；心臟病、青光眼、癲癇患者禁用 ；禁合用 曲馬多嗎啡和羥考酮嗎啡 90 mg /天 ； 羥考酮 45 mg /天；5-15mg q4h 或 按需服；1-2 周后將所用劑量換算為長效製劑 （注 5）嗎啡2 .8 （2 .0-4.6 ）； 羥考酮2 .5 （1.7-4.4 ）；噁心 、嘔吐 、便秘 、嗜睡 、頭 暈 、性格和定向障礙；有濫用風險； 長期安全性和效果未知曲馬多 298m g/天；50mg q4-6h；如耐受， 每3 -7 天可增加日劑量50-100m g（ 注6 ）；4.8 （2 .6-27. 0）；噁心 、嘔吐 、便秘 、嗜睡 、頭暈 、癲癇；同嗎啡和羥考酮； 禁合用SS RI、 SSN RI和三環類注1：受試者中出現全身性不良事件（腹瀉、噁心、嘔吐、乏力、感染、肌肉骨骼疾病、頭暈和頭痛）的比例小於5%。注2：最大劑量可至1800mg/天；但是有部分臨床醫師超說明書用藥，最高可至 3600mg/天。注3：如患者耐受，之後每隔3-7天均可增加劑量150mg，最大劑量為600mg/天。注4：如血葯濃度＞100 ng/ml，繼續調整 藥物劑量時應非常慎重。注5：短效製劑此時僅限於急診用藥。注6：最大劑量為400mg/天，75歲以上患者為300mg/天。A. 外用治療 對輕症疼痛患者單獨使用外用治療是合理的一線治療方案。有時對中度或重度疼痛患者會聯合使用外用治療和全身性藥物治療，但是目前尚無隨機臨床試驗資料比較兩者合用和兩者各自單用的情況。含5%利多卡因的皮貼劑在美國和歐洲被允許用於治療帶狀皰疹後遺神經痛，可是尚缺乏該皮貼劑療效的證據資料。一項對小型安慰劑對照臨床試驗進行的meta分析顯示，使一名患者獲得至少50% 疼痛緩解的需治數（譯者註：number needed to treat，NNT；指為預防一例不良事件發生，臨床醫師在一段時間內需要治療的病人總例數）為2。 但是，一項隨後的安慰劑對照雙盲臨床試驗顯示，在利多卡因和安慰劑組之間因疼痛無法緩解而終止治療的時間（試驗的主要終點事件）無顯著差異；儘管完成後分析顯示利多卡因可有一些潛在的益處。 辣椒素（capsaicin）0.075%乳劑可能有效。但是因為該葯必須每天應用4次，且在使用時會造成局部皮膚紅斑，並有短時燒灼感或刺痛感，使得該葯的應用受到了限制。 對4項隨機對照臨床試驗進行meta分析後發現（共納入1272名受試者），在局部麻醉後應用高濃度（8%）辣椒素皮貼30到90 分鐘，比較低濃度辣椒素皮貼可顯著增加疼痛緩解作用至12周；一名患者的需治數估計為7.0-8.8。這種治療方法比較複雜， 適合在專科診所內應用。B. 口服治療 有證據支持應用三環類抗抑鬱葯（超說明書用藥）、抗癲癇藥物加巴噴丁和普瑞巴林（美國FDA認證）治療帶狀皰疹後遺神經痛。 對4項關於三環類抗抑鬱葯的安慰劑對照臨床試驗進行meta分析後發現，估計應用阿米替林、地昔帕明或去甲替林使一名患者獲得有意義疼痛緩解效果的需治數為3； NNH（譯者註：number needed to harm，指治療多少例患者才發生一例不良反應）估計值為16。對加巴噴丁或普瑞加林臨床研究進行meta分析顯示需治數估計值為3至8；NNH估計值為7至32。 雖然一些臨床試驗資料顯示阿片類藥物 （嗎啡和羥考酮）對帶狀皰疹後遺神經痛有效，但是一項更新的Cochrane綜述總結稱缺乏有說服力和無偏移的證據證明羥考酮在治療本症上的獲益。包括曲馬多在內的阿片類藥物一般應考慮當作治療帶狀皰疹後遺神經痛的三線藥物，在諮詢專科醫師後使用；並且應當僅在有適當目標和密切監控下處方該類藥物。因為很多帶狀皰疹後遺神經痛患者年齡較長，且同時服用治療其它疾病的藥物，因此當向這些患者處方藥物時應特別慎重。治療帶狀皰疹後遺神經痛的口服藥物有累 及全身和認知功能的不良反應，在老年患者中這種不良反應可能更為嚴重。 應用這些藥物應當降低起始劑量，在對不良反應進行嚴密監控的前提下按需調整劑量。醫師應當和患者交流這些藥物可能的影響，在醫師能力範圍內保證安全用藥。 雖然尚未經過隨機對照臨床試驗證實，但是人們普遍認為對乙醯氨基酚和非甾體類消炎藥對神經性疼痛無效。抗病毒藥物和NMDA受體拮抗劑對緩解帶狀皰疹後遺神經痛癥狀無效。C. 其它治療方法 局部麻醉治療或交感神經系統毀損術治療對帶狀皰疹後遺神經痛是否有益尚無嚴格證據支持。一項比較針灸和安慰劑的臨床試驗顯示，針灸對治療帶狀皰疹後遺神經痛無效。 一項隨機對照臨床試驗報道，反覆椎管鞘內注射甲基強的松龍對本症有效，但是這種治療方式的安全性讓人擔憂（例如有並發蛛網膜炎或真菌性腦膜炎的風險）。隨後的一項研究未能重複先前的結果，並且因為對安全性和有用性的質疑，該研究早早中止。 雖然前期有病例報道稱，將帶狀皰疹後遺神經痛累及的皮膚進行手術切除可能有效，但是長期隨訪之後發現這種方法也是無效的。

2.3. 帶狀皰疹後遺神經痛的預防 抗病毒藥物治療急性帶狀皰疹的若干安慰劑對照臨床試驗顯示，抗病毒藥物能降低急性疼痛的強度、減輕皰疹癥狀、加速皰疹消失，並且能縮短疼痛持續時間。這些研究的設計並未涉及對帶狀皰疹後遺神經痛發病率的評估。 兩項隨機臨床試驗顯示，在帶狀皰疹急性期，抗病毒藥物基礎上添加全身性糖皮質激素治療並不能降低帶狀皰疹後遺神經痛的發病率。另外一項隨機臨床試驗發現， 硬膜外注射甲基強的松龍和布比卡因並不能顯著降低患帶狀皰疹後遺神經痛的風險。一項安慰劑對照臨床試驗觀察到，在確診帶狀皰疹後立即應用小劑量阿米替林並持續90天，能顯著降低起病6月時的疼痛發生率。這一發現有待進一步研究確證。 唯一有明確證據的預防帶狀皰疹後遺神經痛的方法就是預防帶狀皰疹的發生。一種 VZV減毒活疫苗已在2006年上市。該疫苗最初只批准應用於60歲以上免疫力低下長者，但現在也允許應用於50歲以上人士。 針對老年人群的一項隨機臨床試驗發現， 該疫苗能降低帶狀皰疹發病率程度達 51%，並且降低帶狀皰疹後遺神經痛發病率程度達66%。將70歲以上人群和60-69歲 人群作比較，可見該疫苗對70歲以上人群降低帶狀皰疹發病率的程度較弱（38%），但是針對帶狀皰疹後遺神經痛有相似的保護作用（67%）。一項類似的針對50-59歲人群的研究顯示該疫苗降低帶狀皰疹發病率程度為70%。3. 尚不確定的領域 在現有評估治療方法應用的臨床試驗中，資料搜集一般在治療結束後數周即停止； 而且現在需要更多的隨機對照試驗資料，針對藥物之間和藥物配伍方案之間進行比較。 總體上，現有治療方法的效果傾向於未達最佳程度；即使是最有效的方法也只能在不到一半的患者中取得臨床上有意義的止痛效果（例如≥50%疼痛緩解）。現在需要進行更深入的研究以找到更有效的治療方法，明確長期治療的效果。 一項近期的臨床試驗評估了病理性神經痛患者使用奧卡西賓士療的情況，結果顯示根據疼痛類型的不同，患者治療效果有顯著性差異（由定量感覺檢查明確）。需要明確在帶狀皰疹後遺神經痛中奧卡西平和其它治療方式是否有類似的相關性。 在帶狀皰疹後遺神經痛患者中應用強力阿片類藥物和曲馬多仍然是有爭議的；這種治療方法的長期有效性和安全性尚未明確。當醫師處方阿片類藥物時，一定要明確適當的治療目標，並且需要對用藥進行監控和醫師指導。 加巴噴丁的緩釋劑型是否比即釋劑型風險更低、獲益更高尚未明確。口服藥物與利多卡因外用的聯合方案也需要進一步研究 （療效和安全性）。目前缺乏帶狀皰疹後遺神經痛非藥物治療的可靠研究資料。4. 專業指南 目前，已有關於應用強力阿片類藥物治療慢性疼痛、評估神經病理性疼痛和管理神經病理性疼痛的指南意見；這些指南中包含了帶狀皰疹後遺神經痛的內容。 筆者的推薦意見與現有的指南在很大程度上是一致的，並且強調了因為對阿片類藥物長期效果的不確定和對其安全性的擔憂，應當將其作為三線治療藥物。雖然一些指南將利多卡因皮貼劑作為二線治療藥物，但是筆者同意另外一些指南的觀點， 即推薦其作為一線治療選擇，並常和口服藥物聯合使用（嚴重體弱患者除外）。5. 結論和推薦意見 根據筆者經驗，對於典型帶狀皰疹後遺神經痛患者，會在進行基線疼痛狀況評估後，開始使用5%利多卡因皮貼劑進行治療。如果不能取得滿意的效果，筆者會添 加加巴噴丁或普瑞巴林；這些藥物和三環類抗抑鬱藥物療效類似，但是發生嚴重不 良事件的風險較低。 根據筆者經驗，應當鼓勵患者儘可能早地重新進行正常體力活動和社交活動。如果疼痛癥狀影響了關節功能，可採取物理治療，並要求患者早期進行關節活動。 應當告知患者治療的益處和潛在的不良反應；患者應當知曉疼痛不會立即得到緩解，而且需要多次複診。如果疼痛癥狀緩解不滿意，應當增加藥物劑量。需要進行規律隨訪以評估患者疼痛緩解情況、副反應、對治療的滿意程度和日常生活的情況。 如果患者對治療應對不佳或受副作用困擾，醫師應當考慮換用三環類抗抑鬱葯。應當注意和疼痛專科醫師保持溝通。對於高危人群應當鼓勵接種帶狀皰疹疫苗。
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