專家述評：自身免疫性腦炎的診斷標準及其臨床指導意義

近年來針對神經元胞膜、突觸蛋白的自身抗體及相應的自身免疫性腦炎已成為神經免疫學領域的研究熱點之一。它不僅改變了腦炎這一領域的格局，其影響範圍甚至擴大到精神病、癲癇 、運動障礙和認知功能障礙等領域。

目前，新的自身免疫性腦炎抗體還在不斷被發現，甚至有學者提出「腦內有多少種蛋白，就可能有多少種自身抗體」的大膽猜想。

在臨床實踐中，對以癥狀表現為急性或亞急性起病的認知功能障礙、精神行為異常、癲癇發作的患者，臨床醫生通常會考慮到自身免疫性腦炎的診斷。而當前基於抗體檢測的診斷存在檢測的可及性、時間成本、陰性結果如何解釋等的診斷困境。早期診斷與臨床轉歸密切相關，Titulaer等對391例抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR) 腦炎患者預後的多因素分析提示早期免疫治療與預後良好(以24個月隨訪時改良Rankin量表評分0-2為標準)存在相關性。一項針對患兒的回顧性分析顯示，完全恢復和不全恢復(分別以12個月隨訪時改良Rankin量表評分0分和≥1分為標準)的患兒，從發病至啟動免疫治療的平均間隔時間具有明顯差異。另一項研究表明，發病40d以內啟動免疫治療較40d以後啟動治療或未治療患者具有更好的恢復情況(以發病後120天改良Rankin量表評分降低程度為標準)。據此認為早期免疫治療是改善自身免疫性腦炎患者預後的關鍵因素之一。鑒於上述臨床實踐的困局，近期「LancerNeuroloy」發表的該領域國際專家聯合提出的自身免疫性腦炎臨床診斷標準及排除標準。該標準還涵蓋急性播散性腦脊髓炎、Bickerstaff腦幹腦炎和橋本腦病的診斷和鑒別診斷。文中僅對自身免疫性腦炎的臨床診斷標準做一解讀和討論。

關於自身免疫性腦炎的臨床診斷標準

自身免疫性邊緣系統腦炎和臨床可能的自身免疫性腦炎 該自身免疫性腦炎臨床標準及排除標準提出自身免疫性腦炎的診斷可分為3級：可能(possible)、擬診(probable) 和確診(definite)，前兩者不依賴於自身抗體檢測結果，而確診一般需要抗體檢測為陽性。每一級別診斷都需要若干證據支持點和排除點。確診自身免疫性邊緣系統腦炎和可能的自身免疫性腦炎的診斷標準分別見表1，2。

確診這一級別中，唯一不依賴於自身抗體檢測而可進行確診的是自身免疫性邊緣系統腦炎。但值得強調的是，在確診自身免疫性邊緣系統腦炎時，影像學表現需要符合雙側的顳葉內側受累表現而非單側，這與單純皰疹病毒性腦炎、膠質瘤、顳葉癲癇患者可出現一側顳葉內側異常信號相鑒別。

可能的自身免疫性腦炎的診斷需要強調的是排除其他原因。在一個疾病新發現和認識階段可能存在過度診斷的問題。因此在自身免疫性腦炎診斷中更應謹慎，避免泛化，不僅應符合陽性癥狀、體征和實驗室證據，還需仔細排除與這些表現重疊或類似的其他疾病。此外，該診斷指南僅適用於成年人，尚不完全適用於患兒。

抗NMDAR腦炎 抗NMDAR腦炎的診斷標準分為擬診和確診兩個級別(表3)。其診斷是基於該病特有的癥狀群、輔助檢查及自身抗體檢測和腫瘤證據的支持。抗NMDAR腦炎被單獨列為獨立的診斷而未納入自身免疫性邊緣系統腦炎的可能原因有：①抗NMDAR 腦炎有著除邊緣系統腦炎典型臨床表現以外的其他較為特徵性的表現，如口面部的不自主運動、言語障礙、自主神經功能障礙和中樞性通氣不足；②儘管無法確切統計各種類型自身免疫性腦炎的發病率，但從目前資料看抗 NMDAR 腦炎病例數遠高於其他類型自身免疫性腦炎；③抗NMDAR腦炎與畸胎瘤存在明確的關聯性；④抗NMDAR腦炎的MRI表現往往為皮質或皮質下非特異性信號異常，且陽性率低，而雙側邊緣系統受累的影像學證據則是臨床確診自身免疫性邊緣系統腦炎的必要條件。綜上原因，抗NMDAR腦炎目前採用獨立於自身免疫性邊緣系統腦炎的疾病診斷標準。值得注意的是，抗NMDAR腦炎的診斷標準中並未將近事記憶障礙列入臨床主征，這是因為對於那些存在精神癥狀或兒童病例難以評估記憶障礙。但作為該病較為常見的癥狀，記憶障礙往往可通過詢問病史獲得。因此可考慮把近事記憶障礙納入診斷標準，但需積累進一步的臨床證據。

自身抗體陰性的自身免疫性腦炎 臨床上存在符合「可能的自身免疫性腦炎」診斷標準的病例，是針對採用基於轉染細胞免疫熒光法 (cell-based assay，CBA) 檢測自身抗體為陰性的情況。對於這類情況而言，自身免疫腦炎臨床診斷標準及排除標準提出「自身抗體陰性但擬診為自身免疫性腦炎」的診斷標準，見表4。可能的自身免疫性腦炎與自身抗體陰性的擬診為自身免疫性腦炎的區別在於：①兩者診斷級別不一樣，後者屬於擬診級別，需要掌握更嚴格的支持和排除證據後方可診斷；②前者是在抗體檢測尚未進行時即可作出的診斷，而後者必須在已知自身抗體檢測結果陰性的情況下診斷；③後者還需排除其他容易與之混淆的自身免疫性腦炎綜合征。

此外，自身免疫腦炎臨床診斷標準及排除標準建議將自身抗體陰性的自身免疫性腦炎患者的腦脊液和血清標本進一步送至可進行腦片或原代海馬神經元免疫檢測的實驗室，以發現是否存在其他未知自身抗體，從而為診斷提供佐證和發現新抗體。除抗體檢測外，需要進行有重點的腫瘤篩查，發現腫瘤有助於支持自身免疫性腦炎的診斷，如年輕女性發現畸胎瘤則支持抗NMDAR抗體陰性自身免疫性腦炎的診斷。

在沒有進行自身抗體檢測或自身抗體為陰性時，可能和擬診的自身免疫性腦炎診斷均需要排除可導致類似急性或亞急性腦病病因後方可做出診斷。部分需要鑒別和排除的疾病包括病毒性腦炎、膠質瘤、神經梅毒、代謝性腦病、藥物中毒、風濕疾病神經系統累及、腦血管病、線粒體病等。其中最主要的是需排除單純皰疹病毒性腦炎和其他感染性腦炎。研究表明，單純皰疹病毒性腦炎患者在癥狀好轉或恢復後數周至數月再次出現腦炎癥狀時可檢出抗NMDAR等自身抗體。因此，這種癥狀再發可能不是傳統觀點認為的病毒複發，而是由免疫機制介導的。自身免疫腦炎臨床診斷標準及排除標準建議使用腦脊液標本進行病毒核酸的PCR以排除病毒性腦炎。由於目前國內尚未普遍開展病毒核酸檢測，阻礙了該診斷標準的廣泛應用。為提高國內腦炎病因的診治水平，應著力建立簡便、可靠的腦脊液病毒核酸的PCR檢測。

腦FDG-PET提供影像學證據 自身免疫性腦炎臨床診斷標準中將MRI異常表現列為自身免疫性腦炎診斷的依據之一。然而MRI在發現自身免疫性腦炎顱內病灶的敏感性並不理想。如僅有23%-50%抗NMDAR腦炎患者存在頭顱MRI異常表現。已有研究顯示腦FDG-PET等技術可發現那些MRI陰性患者存在葡萄糖代謝異常增高或減低，從而可提高影像學診斷的敏感性。據此，自身免疫性腦炎臨床診斷標準及排除標準中已認可腦FDG-PET與MRI結果均可作為自身免疫性邊緣系統腦炎中的影像學證據。然而，由於抗NMDAR腦炎本身的複雜性和目前多數研究報道為小樣本觀察導致腦FDG-PET影像表現各家報道存在一定的差異，自身免疫腦炎臨床診斷標準及排除標準尚未將腦FDG-PET證據納入抗NMDAR腦炎的診斷標準中。張祥等研究發現抗NMDAR腦炎存在著葡萄糖代謝異常，且表現出動態規律性，為抗NMDAR腦炎的診斷提供新證據。腦FDG-PET檢測有助於幫助自身免疫性腦炎早期診斷，大樣本自身免疫性腦炎的葡萄糖異常代謝規律研究有望作為這類疾病新的診斷依據。

自身抗體檢測 即使推出不依賴於自身抗體檢測的自身免疫性腦炎診斷標準，仍需強調自身抗體檢測的重要性。原因有： ①自身抗體陽性有助於對一些癥狀不完全符合臨床診斷標準甚至不典型癥狀病例進行確診； ②自身抗體可以分為抗胞內抗原和抗胞膜或突觸蛋白抗原的抗體，這兩類自身抗體對於提示合併腫瘤情況、合併何種類型腫瘤、判斷治療效果和預後有著重要的價值。

血清和腦脊液自身抗體檢測的敏感度與特異度　目前普遍使用的CBA方法檢測自身抗體尚存在一些不足。綜合兩個獨立研究小組的結果，採用CBA法檢測腦脊液自身抗體診斷抗NMDAR腦炎的敏感度和特異度分別為98.5%和100%，而血清抗體檢測的敏感度和特異度分別為85.5%和98.2%。因此，無論是敏感度還是特異度，腦脊液檢測均優於血清。自身免疫性腦炎臨床診斷標準及排除標準認為至少在確診抗NMDAR腦炎時腦脊液抗體檢測和腦脊液抗體陽性的重要性。如果僅有血清標本，建議血清檢測抗體陽性後，需進一步將血清與大鼠腦片或原代海馬神經元孵育，結果陽性仍可診斷。也需強調抗體檢測結果需密切結合臨床。對其他自身免疫腦炎抗體而言是否用腦脊液優於用血清檢測尚無定論。如有條件，對懷疑自身免疫性腦炎的患者建議同時送檢腦脊液和血清，以提高自身抗體檢測的敏感度和特異度。

自身免疫性腦炎臨床診斷標準對治療的指導作用

在之前的自身免疫性腦炎臨床實踐中，自身抗體陽性以及對免疫治療的反應良好是診斷自身免疫性腦炎的決定性因素。過度依賴自身抗體陽性檢測有時會導致治療的延遲。該診斷標準的核心價值在於提供基於相對特異臨床表現和實驗室檢查的診斷標準，並根據診斷及早啟動有效免疫治療。自身免疫性腦炎臨床診斷標準及排除標準雖然將3個月作為自身免疫性腦炎亞急性起病的時限，但是一旦患者的臨床表現、輔助檢查及排除診斷證據充分時可直接啟動治療，而不必拘泥於3個月時間觀察。同時可根據自身抗體檢測及輔助檢查結果，對後續治療作相應調整。

目前自身免疫性腦炎的免疫治療方案仍分為一線治療(激素、丙種球蛋白、血漿置換)及二線治療(利妥昔單抗、環磷醯胺及其他免疫抑製劑)。目前尚無研究比較上述治療方案孰優孰劣，但一般採取使用一線治療中的一種方案或合用兩種方案，如果一線治療無效則換用二線治療。除免疫治療外，伴發腫瘤的排查及手術治療也是自身免疫性腦炎診療的重要部分，如抗NMDAR腦炎女性患者應重點篩查卵巢腫瘤，抗α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor，AMPAR) 腦炎應重點篩查肺部、乳腺和胸腺腫瘤，而抗γ- 氨基丁酸 B受體 (gamma-amino-butyric acid B-receptor，GABABR) 腦炎則需重點篩查肺部、神經和內分泌腫瘤。

任何一個診斷標準都存在優缺點。診斷標準的敏感度和特異度如何，一定需要臨床實踐的驗證。在自身免疫性腦炎領域，目前中國仍處於臨床研究的初期，自身免疫性腦炎臨床診斷標準及排除標準提出有利於提高中國自身免疫性腦炎診治水平。由於中國在腦炎病毒病原學檢測方面的嚴重滯後，導致病毒性腦炎與自身免疫性腦炎，特別是與自身抗體陰性的自身免疫性腦炎的鑒別仍是難點。同時，在新的腦抗體的發現和鑒定、發病機制探索以及優化治療方案等方面仍與國際上存在較大差距。隨著中國學者對自身免疫性腦炎的認識不斷提高、研究進一步深入，期待不久將來在這個新興領域中有中國的發現、中國的標準和中國的聲音。

中國臨床神經科學雜誌 2016年5月第24卷第3期

作者：陳向軍 鄧波（復旦大學附屬華山醫院神經科）

推薦閱讀：