哈佛醫學院：腸道菌群能夠塑造宿主生理學

最近，關於「細菌如何影響宿主生物學」的研究表明，腸道微生物可引起抑鬱癥狀，並且相關的微生物種群也可能參與多發性硬化症的發生和發展。

在1660年代，名叫Anton van Leeuwenhoek的荷蘭紡織品商人開始磨製放大鏡片，以便能更好地觀察織物的編織。在好奇心的驅使下，他用他的一個鏡頭，觀察池塘的水，成為歷史上第一個看到細菌的人。了解包含於微小生物的世界，似乎掀起了一陣狂熱的研究浪潮，但科學家們卻慢慢認識到了這一發現的重要性。Van Leeuwenhoek的觀察詳圖遭到了懷疑，許多人認為這一發現是無關緊要的。隨著時間的推移，科學家們意識到，細菌可引起疾病，人們可以預防感染，食物可以進行加工以避免疾病，一些生物甚至可分解食物從而對人類有益。直到最近，我們才開始完全了解細菌對宿主的影響。研究人員現在已經將「無害的」腸道微生物與肥胖、營養不良、心臟病和免疫功能聯繫在一起。更令人驚訝的，也許這些微生物還影響著我們的中樞神經系統；新的研究表明，不同的微生物與不同的行為有關，它們引起的變化可以促進多發性硬化症（MS）。

意外發現在西奈山伊坎醫學院，Patrizia Casaccia研究MS中的髓鞘修復和神經元損傷。她和她的團隊越來越好奇，抗生素是如何影響MS小鼠模型的？所以他們設置了一些實驗，並開始通過灌胃用抗生素來治療小鼠。她回憶說：「我們在對一個特定小鼠品系進行灌胃的時候，注意到了一些行為差異。有些小鼠開始避免社交場合，並表現抑鬱的行為特徵。這是一個偶然的發現。」當研究小組繼續觀察時，他們發現，抗生素不會引起抑鬱樣表型。事實上，非肥胖型糖尿病（NOD）小鼠僅在生理鹽水灌胃後就會表現出社會退縮和抑鬱癥狀。當Casaccia的團隊用抗生素雞尾酒（已被證明可破壞腸道微生物）對小鼠進行灌胃時，轉折點出現了，這阻止了觀察到的行為變化，並表明這些腸道微生物對於灌胃後出現的抑鬱行為是至關重要的。為了更詳細的了解他們的觀察結果，Casaccia的團隊利用16S rRNA測序，來鑒定NOD小鼠在生理鹽水灌胃之前和之後的微生物群，他們發現，來自毛螺旋菌科和瘤胃菌科的微生物增多。然後，它們將來自抑鬱樣行為小鼠的微生物群，轉移到無菌小鼠體內，發現當這些微生物群豐富時，受體小鼠也會發展為社交迴避。Casaccia說：「特定的微生物群落有轉移抑鬱樣癥狀的能力。」確定微生物究竟如何誘導小鼠的抑鬱樣行為，將需要更多的工作，但Casaccia的團隊已經發現了有趣的代謝物和大腦基因表達變化，伴隨著過量的毛螺旋菌和瘤胃菌。Casaccia解釋說：「微生物『社會』能夠產生可以通過血液到達大腦的代謝產物，在那裡它們往往有利於抑鬱樣癥狀的表達，並影響少突膠質細胞的祖細胞分化成髓鞘形成細胞的能力。」其中的一種產物——甲酚，在有抑鬱樣表型的小鼠中水平很高。在培養的少突膠質細胞中，該研究小組發現，甲酚可防止髓鞘基因表達和祖細胞分化為髓鞘形成細胞，從而表明中樞神經系統的轉錄變化、腸道微生物和神經退行性疾病MS（其特徵是較差的髓鞘化）之間存在一種關聯。來自哈佛醫學院的Laura Cox沒有參與Casaccia這項研究，但是他指出：「這對於研究腦-腸相互作用，是非常重要的。腸道菌群能夠分泌神經活性物質、觸發免疫反應、調節治療藥物的療效，或在較遠部位塑造宿主生理學。這些微生物-腦-腸相互作用，可能在啟動或促進許多精神或神經退行性疾病的病理中發揮作用。」最近Cox和Howard Weiner實驗室的同事發現了微生物和髓鞘之間的另一個環節。微生物與多發性硬化症Casaccia的研究遵循一個偶然發現的蹤跡，將微生物組與髓鞘和MS聯繫在一起，而Cox和她的同事們開始尋找的正是這種聯繫。推理MS是一種免疫介導性疾病，並且腸道菌群影響著免疫系統，Cox的團隊利用16S rRNA基因測序，來研究未經治療的MS患者和免疫調節治療的MS患者的腸道微生物之間的差異，並將其與健康對照組進行比較。Cox說：「在微生物研究中發現一個積極影響是很容易的，但更難的是重複地找到它。」她的團隊使用羅氏454和Illumina MiSeq平台提供互補信息，並專註於兩種方法一致的數據。結果表明，在未經治療的MS患者中，Butyricimonas的數量減少，Akkermansia以及短桿菌的水平升高。這些生物對健康有著有趣的影響，可能暗示它們能夠促進MS的免疫或神經癥狀。例如，Butyricimonas產生丁酸，這種物質可舒緩炎症，並幫助維持健康的腸道；Akkermansia可能侵入腸粘液層，它可以根據一個人的健康狀況幫助或傷害宿主。最後，Methanobrevibacter可產生甲烷，並在炎症中發揮作用。Cox說：「雖然這是迄今為止最大的研究，但是我們認為，重要的是要在一個更高的水平上來表徵微生物的變化，以能夠驗證我們的初步目標。我們計劃隨著時間的推移，收集1000多例MS患者的樣本，以及其他的臨床數據，以便於更好的了解疾病。」另外，Casaccia和她的團隊已經積累了數據，和Cox的結果一致，同時在過去3年里與大財團合作，研究MS患者的腸道菌群。他們也正在努力提高他們的人口規模。雙方計劃研究微生物的功能，Cox計劃檢測整個宏基因組，而Casaccia將集中在代謝組學。Casaccia說：「我們的下一步是為了更好地了解微生物群落產生的代謝物的作用，以評估其作為抑鬱症潛在治療目標的可能性。流行病學研究支持，這兩種疾病（MS和抑鬱症）之間有非常強烈的共同發病率。」她和她的團隊最近發現，增強髓鞘可逆轉抑鬱的行為。Cox的研究團隊也關注追蹤MS患者中甲烷短桿菌產生的甲烷，這可以通過氣相色譜法檢測，以確定呼吸測試是否可以作為MS相關生物標誌物的一種無創測量。在另一組MS患者和對照組的初步研究顯示，MS患者呼吸的甲烷升高。Cox說：「但仍需要做更多的工作來確定這一發現如何特定於MS。不過，這個程序可能是表徵失調和菌群作用程度的一種有價值的工具。」在去年的7月份，來自加拿大麥克馬斯特大學Farncombe家庭消化健康研究所的科學家們發現，腸道細菌可能在焦慮和抑鬱症的誘發過程中，起著重要的作用。這項研究發表在《Nature Communications》，首次探討了腸道菌群對於早期生活壓力而引發的行為改變所起的作用。相關閱讀：腸道細菌和抑鬱症有何關聯？。今年6月份，日本國立神經醫療研究中心對43名重度抑鬱症患者和57名健康者腸內細菌對比後發現,抑鬱症患者人群有益菌雙歧桿菌和乳酸桿菌的數量明顯少於健康人群。

Cell：細胞治療領域觀察者

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