i投資8: 基因測序行業專題研究【會員專稿】 作者：國泰君安證券 胡博新（i投資會員） 丁丹 1. 基因測序產業革命新浪潮 1.1. 測序技術的發展歷程 基因測序，也...

作者：國泰君安證券 胡博新（i投資會員） 丁丹1. 基因測序產業革命新浪潮1.1. 測序技術的發展歷程基因測序，也稱DNA測序，是現代生物學研究中重要的手段之一，自上世紀70年代一代測序技術問世以來，經過三十幾年的發展，基因測序技術已經過了三個發展階段：第一代DNA測序技術是1975年由桑格(Sanger)和考爾森(Coulson)提出的經典的鏈終止法。90年代中期發明了第一台基於此法的全自動DNA測序儀，並採用熒光染料代替同位素標記，用集束化的毛細管電泳代替凝膠電泳，通過計算機進行圖象識別，由應用生物系統公司(Applied Biosystems Inc.)（後與Invitrogen合併為Life Technologies公司）推上市場。第一代技術準確率高，讀取長，是至今唯一可以進行「從頭至尾」測序的方法，新的測序技術仍然依賴於Sanger技術的協助作用，但其存在成本高、速度慢等方面的不足，並不是最理想的測序方法。使用第一代Sanger測序技術完成的人類基因組計劃，花費了30億美元巨資，用了十三年的時間。隨後產生的二、三代測序技術以高通量為共同特徵，也被稱為「新一代測序技術Next Generation Sequencing（NGS）」。 以Roche公司的454測序平台，Illumina公司的Solexa測序系統以及ABI公司的SOLID測序系統標誌著第二代測序技術誕生。這種「大規模平行測序」，主要基於連接測序（Solid技術），或者合成測序（454和Solexa技術）。這些方法與第一代測序技術比較增加了通量，儘管各系統在高通量水平、測序準確度、存儲格式、技術方法上各有差異，但共同特徵是大大降低了測序成本並極大地提高了測序速度，完成一個人的基因組測序現在只需要一周左右的時間。然而第二代測序技術在測序前要通過PCR手段對待測片段進行擴增，增加了測序的錯誤率。而且二代測序產生的測序結果長度較短，需要對測序結果進行人工拼接，因此比較適合於對已知序列的基因組進行重新測序，而在對全新的基因組進行測序時還需要結合第一代測序技術。Life Technologies公司的半導體測序儀Ion Torrent在半導體晶元的微孔中固定DNA，不需激光、照相或標記，成本低速度快，被認為是2.5代測序技術。近期出現的Helicos公司的Heliscope單分子測序儀、Pacific Biosciences公司的SMRT技術、和Oxford Nanopore Technologies公司正在研究的納米孔單分子技術， 被認為是第三代測序技術。與前兩代技術相比，他們最大的特點是單分子測序。第三代測序技術解決了錯誤率的問題，通過增加熒光的信號強度及提高儀器的靈敏度等方法，使測序不再需要PCR擴增這個環節，實現了單分子測序並繼承了高通量測序（High Trough-outSequencing）的優點。圖：基因測序技術已發展至第三代

查看原圖1.2. 測序成本不斷降低新一代測序技術可以一次性檢測大量基因，並且速度更快，成本更低。根據NIH的統計，自2001年起尤其是2006年新一代測序技術推出以來，DNA測序成本以超「摩爾定律」的速度不斷降低，從每個基因組1億美元下降到2013年的5000美元。2014年 Illumina 宣布其新產品 HiSeq X Ten可以實現單基因組測序成本降到1000美元以下。儘管其計算方法與NIH的成本定義有所差異，但它預示著測序成本不斷降低的趨勢仍會繼續。這將使得生命科學領域的研究可以進行廣泛的實驗，另一方面令個人基因組信息大範圍受用於普通人的設想越來越成為可能。

查看原圖表：單基因組測序成本構成

查看原圖1.3. 引領分子診斷方法革新更為快速、低廉的新一代測序技術的出現，極大地拓寬了基因測序的應用範圍，尤其促進了分子診斷方法的革新。分子診斷作為體外診斷的手段之一，將分子生物學原理和技術應用於疾病實驗診斷的新興檢驗醫學技術，其核心是基因診斷技術。常用的基因診斷技術包括聚合酶鏈式反應（PCR）、轉錄介導的擴增（TMA）、熒光原位雜交（FISH）、基因測序、以及基因晶元技術。圖：基因測序屬於分子診斷技術之一

查看原圖目前使用比較廣泛的基因表達檢測手段依然是PCR 和基因晶元技術。PCR 一次只能檢測單個或少量基因，而基因晶元雖然可以檢測大量基因，但假陽性率高，準確性不足。新一代測序具有高通量、準度高的優點，既可以一次性檢測大量基因，準確率又高於基因晶元。長期來看，如果測序的成本可以下降到有足夠競爭力，基因晶元的市場將不可避免的被侵佔。圖：二代測序技術兼具通量和準確度優勢

查看原圖比較典型例子的是美國基因晶元龍頭企業Affymetrix，自2009 年受新一代測序技術衝擊，業績出現明顯下滑。

查看原圖2. 基因測序產業鏈分析2.1. 全景——增長迅速，分工明確基因測序（DNA 測序）產業近些年得到迅猛發展。尤其是新一代測序技術誕生以來，全球基因測序市場總量從2007 年的794.1 萬美元增長至2013年的45 億美元，預計未來幾年全球市場仍將繼續保持快速增長，2018 年達到117 億美元，CAGR21.2%（數據來自BBC research）圖：全球DNA 測序市場規模預測（單位：百萬美元）

查看原圖伴隨著市場整體的飛速發展，產業內部歷經了多次角力和整合，分工逐步明確，資源被優化布局，形成了以產業鏈為縱向，以終端用戶為橫向的立體化網路，相互關聯、彼此滲透。縱向來看，設備和耗材供應商、第三方測序服務供應商以及新興的生物信息分析服務商構成了產業鏈的上下游；橫向來看，實現了面向科研機構、臨床診斷、葯企和CRO、個人用戶這些不同終端用戶的專業化分工。圖：全球基因測序市場產業鏈模型（單位：百萬美元）

查看原圖從市場規模和增長情況來看，設備和耗材市場仍是產業鏈最大的一環，但測序服務的增速最為迅猛，以生物信息分析為主的工作流產品，基數小，上升空間大。圖：全球DNA測序市場產業鏈規模（百萬美元）

查看原圖2.2. 上游設備與耗材——寡頭技術壟斷目前市場上主流新一代測序平台主要由美國Illumina、Ion Torrent/Life Technologies (2014年被Thermo Fisher收購)、454Life Sciences/Roche、 Pacific Biosciences這四大生產商製造。 Illumina是一家致力於開發、生產和銷售大規模基因組學分析集成系統的公司，它已經成長為基因測序行業的巨頭，佔據了全球設備市場三分之二的市場份額，其生產的下一代高通量測序儀HiSeq系列一直是市場上最為暢銷的產品。另一方面，Life Technoloiges憑藉小巧輕便的台式測序儀Ion PGM和Ion Proton也分割了20%以上的市場份額。而Roche曾收購454成為第一個進入高通量測序市場的公司，近幾年卻因新產品匱乏導致市場份額不斷收縮。

查看原圖表：市場主要新一代測序平台性能參數

查看原圖在測序儀國產化方面，華大基因（BGI）於2013年收購了美國CompleteGenomics公司（簡稱CG）, 將其測序儀更名為BGISEQ，並向國家食品藥品監督管理總局（CFDA）提出了申報。CG自成立之初就定位於一家專註於提供高通量的人類基因組測序服務的公司，該公司使用的測序平台採用DNA納米陣列與組合探針錨定連接測序法，具有自主專利。其產品之前只應用於人類全基因組測序，與華大的測序業務結合之後，能切分到多大的市場份額仍未可知。4月15日紫鑫葯業公告，中國科學院北京基因組研究所就合作開發第二代高通量測序系統與吉林中科紫鑫科技有限公司簽訂產業轉化意向書，共同開發基因測序儀項目。該平台建立在焦磷酸測序的技術機理上，類似於羅氏454 測序技術。據生物谷新一代測序論壇信息，此測序平台仍處於原型機階段，即使投入量產後，儀器也還需試用以及優化改進，成熟的產品投放市場尚需漫長時日。此外根據貝瑞和康網站信息，Illumina和貝瑞和康雙方已經合作開發了一款適用於中國無創產前檢測市場需求的測序儀，這款測序儀在中國的貝瑞和康自有醫療設備製造工廠生產，並且只在中國市場進行銷售。國產測序儀的前景如何目前還很難斷言。Frost & Sullivan的調查結果顯示，測序成本、數據質量、讀取長度、通量大小、適用範圍是選購新測序儀時最主要的考慮因素。儘管這兩年新款的測序平台層出不窮，但在JPMorgan 的受訪實驗室中，Illumina HiSeq 2500/2000 仍是優先考慮的產品，同時一代Sanger 測序儀也有一定的市場。

查看原圖2.3. 第三方測序服務——中國成為全球「測序工廠」根據2010 年繪製的高通量測序平台分布地圖，中國擁有量僅次於美國， 如今二者的差距很可能已經非常小。全世界規模最大的基因組研究中心有多個在中國，其中華大基因（BGI）擁有世界上最多的新一代測序儀， 產能約佔全球的10%-20%（按illumina，Life 等銷總量計算）。由於測序服務技術壁壘較低，而且主要面向科研市場，國家缺乏准入標準和質量控制規範，眾多碎片化的小企業呈現瘋狂生長的狀態，僅提供一代測序服務的企業就有上百家。表：全球主要的測序中心概況

查看原圖受益於測序服務的迅速增長，中國的基因測序產業成全球發展速度最快的地區之一，據Marketsand markets 預計，2012-2017 年間CAGR達到20%-25%。圖：全球DNA 測序市場增長情況

查看原圖2.4. 生物信息分析——挑戰與機遇並存基因測序所生成的原始數據並不能反映任何有價值的信息，必須通過專業人員進行分析和解讀，因此如何利用計算機科學和信息技術揭示大量而複雜的生物數據所賦有的規律對於整個基因測序行業尤為重要。然而，現今的生物信息分析涉及的數據存儲、解讀、及共享是整個基因測序行業目前面臨的最大難題，主要原因一是來自於數據量的龐大，二是源於數據的複雜性。Ebiotrade 調查結果顯示，普遍認為數據分析是使用基因測序的一大難題。目前僅有25%的受訪者選擇外包給專業的生物信息公司，大部分使用者選擇用現有軟體自行分析。但隨著未來數據量越來越龐大，外包給專業化的生物信息公司將成為一種趨勢。提供相關產品和服務的主要公司主要有 CLC bio (丹麥), Biomatters （紐西蘭）, Partek (美國), Genomatix (德國), Knome (美國), DNASTAR (美國)，諾和致源（中國）。目前這一市場份額基數較小，蘊含著巨大的市場潛力。

查看原圖目前互聯網巨頭Google已涉足這一領域，例如Google和DNAnexus一起打造一個巨大的開放式DNA資料庫，用來取代美國政府的國家生物技術信息中心（NCBI），後者因為政府預算吃緊即將關閉。雙方將一起繼續為科研人員免費提供DNA資料庫信息（生物谷，2011年11月）。亞馬遜數據云的公共信息平台上也有類似的資料庫共享。另外，Google和比爾蓋茨還投資了一家提供癌症全基因組測序及分析的公司FoundationMedicine（Foundation Medicine 招股書）。鑒於Google、蘋果等公司對於醫療健康行業日漸增長的興趣，一旦此領域顯示出巨大的發展潛力，互聯網公司憑藉自身技術和資源的優勢進駐該領域可能成為一種趨勢。3. 橫向：醫療應用是未來主要增長點儘管未來幾年面向科研應用仍是最大細分市場，但是醫療應用為最快增長點。長遠來看，葯企和CRO也有很大的受益空間。

查看原圖3.1. 臨床應用領域逐步拓寬以新一代測序技術為代表的基因檢測具有高通量、高靈敏度、不需要了解遺傳背景（無偏假設）的優點，主要在臨床上應用於五個領域：生育健康、腫瘤個體化診斷和治療、遺傳病、傳染病、移植分型（HLA）圖：基因測序的臨床應用範圍及方法

查看原圖3.1.1. 生育健康領域應用相對成熟新生兒出生缺陷不僅給家庭帶來了沉重的復單，而且已經成為嚴重影響我國經濟發展和人口素質的重要問題。一些特定的遺傳性疾病往往在出生一定時間後才會表現出明顯癥狀，因此初生兒早期的基因篩查能夠幫助儘快在醫學上進行早期干預，達到及早發現、及早治療的效果。目前新一代測序技術在生育健康領域主要應用在以下方面。圖：美國生育健康檢測市場情況

查看原圖3.1.1.1.胚胎植入前遺傳學診斷（PGD）也就是第三代「試管嬰兒」,主要用於檢查胚胎是否攜帶具有遺傳缺陷的基因。它是在試管嬰兒技術基礎上出現的，精子卵子在體外結合形成受精卵並發育成胚胎後，在其植入子宮前進行基因檢測，以便使試管嬰兒避免一些遺傳疾病。通過DNA檢測技術對胚胎的染色體異常或者遺傳性疾病進行診斷，選擇無異常的胚胎植入母體，從根本上提高 「試管嬰兒」的妊娠成功率，降低自然流產率，提高妊娠質量，並且可大大提高出生後嬰兒的質量。3.1.1.2.無創產前檢測（NIPT）無創產前檢測即胎兒染色體非整倍體無創基因檢測，是一種基於大規模平行基因組測序技術的高科技檢測手段。這種檢測只需抽取孕婦少量靜脈血，分離其中的胎兒遊離DNA，通過高通量二代測序技術平台測序，並對測序結果進行生物信息學分析，即可判斷胎兒是否換染色體非整倍體疾病。該技術是國際人類基因組學研究成果被成功孵化的應用技術之一，在歐美等發達國家普遍開展。該法操作簡單，易行，安全，準確，孕婦早期就可進行，更具有無創的特點，不會導致流產、胎兒宮內感染等不良後果。無創產前檢查不僅可以篩查唐氏綜合症（21三體），還可以篩查愛德華氏綜合症(18三體)和帕特氏綜合症（13三體）以及提示其他非整倍體型遺傳病。3.1.1.3.新生兒單基因遺傳病檢測單基因病是指由一對等位基因控制的疾病或病理性狀。常見的單基因病有短指症、地中海貧血症、白化病、苯丙酮尿症、色盲、血友病、C6PD（葡萄糖-6-磷酸脫氫酶）缺乏症等。已知的單基因病的致病基因及遺傳方式大部分已經明確，早起單基因遺傳病大部分通過染色體核型分析進行檢測，染色體和性分析不可避免的缺點是解析度低，對技術人員的經驗依賴度高，對於微小缺失或者基因突變導致的遺傳病不能進行檢測。現在通過先進的二代高通量測序技術可以對上千種由於基因變異（基因突變、平衡異位、微缺失等）導致的遺傳病進行檢測，並且可以在早期通過胎兒的脫落細胞或者絨毛膜進行檢測，在產前確認胎兒是否患有遺傳病，為遺傳病攜帶者或者已經生育遺傳兒的家庭提供明確的遺傳諮詢和產前檢測，從而做到優生，提高人口素質。表：T21/18/13非整倍體遺傳病常用檢測技術比較

查看原圖3.1.1.4.國內無創產檢有待政策完善市場體量：無創產檢每例收費1800-3000元，中位數2400元。根據百嘉公司的數據，中國每年新增產婦數量1600萬，35歲以上的高齡孕婦佔20%有320萬人，國家《母嬰保健法實施辦法》中明確規定強制進行產前檢測；35歲以下產婦1280萬。表：中國無創產檢市場體量估計

查看原圖競爭情況：行業整體的技術壁壘相對較低，隨著參與競爭的企業越來越多，市場准入許可、成本控制和渠道管理將成為市場角力的關鍵。市場最終需要經歷大浪淘沙的過程。1） 市場准入許可前期國家衛計委、CFDA聯合叫停無創產篩，要求相關儀器試劑按照規定進行註冊認證，是對行業和市場的規範，使之脫離灰色地帶，真正在陽光下運行。這一舉動對行業的促進作用和洗牌作用兼而有之，使真正有實力的企業獲得合法身份，有利於市場的良性發展和競爭，並對市場先行者形成一定保護。無創產前篩查最早在美國大規模推廣，基因測序設備沒有獲得FDA認證並不妨礙該項技術在美國應用於臨床。在美國，無創產前篩查項目通過參比實驗室途徑（CLIA）進入臨床，不受FDA限制。政府對這些CLIA認證的實驗室有嚴格的質量控制，而且要求實驗室管理人員有相應的執照，如果這兩項條件具備，實驗室就可以提供自己驗證過的臨床服務併合法收費。佔據美國的NIPT市場的四家主要企業Sequenom,、Verinata (2013年被Illumina收購)、Ariosa Diagnostics以及Natera均獲得了CLIA認證。同時，Illumina的的測序儀MiSeqDx已獲得FDA認證，這有助於加快其他儀器甚至是Life Tech儀器在FDA的認證過程。目前國家開放基因檢測試點申請效仿的即是美國CLIA制度，因此基因檢測試點的選拔標準對決定企業能否取得合法身份尤為重要。國內企業開展基因檢測業務現有兩種途徑，一方面按照國家規定積極申請試點實驗室資格，另一方面對進口儀器進行國產貼牌，向CFDA申請註冊新型基因檢測設備。目前已經向CFDA申請批文的產品分別是華大基因的BGISEQ1000（基於CG的測序平台）和BGISEQ100 （基於LifeTechnologies公司的IonProton測序平台）、貝瑞和康和Illumina聯合開發的新型測序儀、達安基因的DA8600（同樣基於LifeTechnologies公司的IonProton測序平台）。儘管批複進展暫未可知，但可以預測隨著基因測序試點的開放，生育健康領域的相關業務將陸續恢復。表：國內基因檢測相關政策文件

查看原圖2） 成本控制基因測序的成本主要來自於工作流程，包括樣品製備、文庫構建、測序、數據處理四個環節，各公司使用的技術手段、耗材、試劑、人員和儀器配套略有不同，但隨著測序成本不斷降低，相應調整空間比較有限。在通量一定情況下，通過調整樣品的輸入和輸出，提高儀器使用效率尤為重要，目前實驗室使用Illumina平台的每次裝載樣品量較大，相對Life Technology儀器的運載效率高一些。未來隨著各公司成本不斷降低並且逐漸接近，樣品量大的企業單位成本較低，有明顯優勢。3） 渠道管理華大基因和貝瑞和康是最早進入市場的國內企業，渠道布局已完成，佔有絕對優勢。其他區域性渠道構建能力強的企業，或者與終端醫院有其他合作基礎的也可能分得一杯羹。表：生育健康基因檢測開展情況

查看原圖3.1.2. 腫瘤的個體化治療腫瘤的發生髮展中，基因的改變在其中居於中心地位，致癌基因的異常表達和抑癌基因失活，是腫瘤細胞無限制生長的分子基礎。腫瘤臨床表現多種多樣，且發病率逐年升高，迄今尚無簡單的治療方法或使用單一藥物能治癒所有的腫瘤。詢證醫學、診療規範化和個體化已經成為腫瘤治療的公認趨向。基因測序技術對於腫瘤個體化治療主要有兩方面應用：一是檢測患者攜帶的腫瘤基因，二是檢測腫瘤靶向葯的靶點。3.1.2.1.腫瘤基因檢測利用目前的研究結果和DNA測序技術，可以對腫瘤患者高通量測序檢測確認導致患者患病的基因或者受檢者是否攜帶有腫瘤易感基因；尋找患者適用的腫瘤靶向治療藥物或者其他適宜的治療手段。自從美國最高法院判決任何人不能為具體的DNA片段申請專利，使得美國基因檢測公司巨頭Myriad Genetics已經註冊的兩個與乳腺癌和卵巢癌有關的基因（BRCA1和BRCA2）專利無效，使其今後的業務受到嚴重威脅，該公司隨後推出了整合了25個腫瘤易感基因的癌症篩查面板（cancer panel） 「Myrisk」，Life Technologies和Illumina也相繼推出了基於新一代測序技術的癌症篩查面板，但這些產品目前尚未通過FDA認證。圖：目前主要癌症篩查面板覆蓋基因

查看原圖3.1.2.2.腫瘤靶向藥物治療靶點檢測近年來，腫瘤治療領域進展最快的是分子靶向治療。分子靶向治療就是有針對性的瞄準一個靶位來設計相應的藥物進行治療。這樣就可以實現針對腫瘤細胞與正常細胞之間的差異，只攻擊腫瘤細胞，對正常細胞影響非常小，「穩、准、狠」地提高療效、降低副作用。但是靶向藥物治療費用昂貴，並且只對靶點攜帶者有效。因此在使用藥物之前進行靶向藥物靶點檢測，以提高用藥效率，達到最佳療效並減少治療費用。表：FDA批准的基因診斷腫瘤個體化治療方案

查看原圖然而，基於新一代測序技術的腫瘤個體化醫療要實現臨床常規化目前還面臨諸多困難：1）由於新一代測序技術步驟複雜，對操作者的要求高，目前對於二代測序的標準化和質量控制尚未定義，經常需要一代測序和PCR後處理驗證，這也是FDA一直未批准基於新一代測序的基因檢測相關產品的重要原因之一；2）癌症致病機理也不甚明確，大部分是基因和環境的共同作用結果，目前已知的與癌症高度相關的可靠生物標記（Biomarker）和驅動基因數量有限，無法作為常規檢測大面積適用；3）臨床操作面臨難度，腫瘤基因經常會產生抗藥突變，此時腫瘤病人尤其是肺癌病人已無法滿足癌組織取樣活檢的用量和頻率，動態檢測患者的病情困難重重；4）缺乏規範的臨床使用指導方案，目前的臨床腫瘤醫生一定要遵循標準治療方案，標準方案失敗時才開始嘗試。近幾年新發現的癌症驅動基因和相關靶向葯不斷湧現，推動了癌症個體化治療時代的到來。血液中循環腫瘤細胞（CTC）的發現使未來基於CTC單細胞測序技術的新型腫瘤診斷監測技術有望成為繼無創產檢之後的另一個重量級應用。3.2. 製藥企業和CRO企業受益基因測序發展新一代測序技術早期主要應用在腫瘤和傳染病治療領域，現在越來越多的使用在新興生物葯的開發和疫苗生產上。目前藥物研發部門使用的各種高通量技術，例如基因晶元、代謝組學建模、酵母雙雜、蛋白質組學、高通量化學篩選、電子雜交定位，有望被新一代測序技術替代或作為補充。腫瘤的應用新一代測序技術能夠在基因組水平、轉錄組水平、表觀遺傳水平更好地研究腫瘤細胞的特徵。它既能區分染色體的結構異常，也能識別單鹼基變異。由於敏感度高，NGS是研究腫瘤的理想方法。部分腫瘤類型，例如乳腺癌和大腸癌腫瘤細胞的完整基因組序列以及相應的生物標誌物已經被報道。通過對腫瘤特異的突變識別和編目，可以找到潛在的新藥物靶點，為腫瘤的靶向治療的提供基礎。傳染病的應用隨著微生物基因組信息逐漸增多，新一代測序技術在抗細菌和抗病毒藥物研發領域得到廣泛應用，尤其在追蹤其耐葯突變方面。然而，目前這些研究多出自於學術機構，很少來自於製藥公司。細菌和病毒經常會對現有藥物產生耐藥性，因此通過下一代測序技術理解微生物的耐葯突變對未來抗傳染病藥物開發尤為重要。疫苗開發的應用在疫苗的質量控制中使用新一代測序技術可以更早地檢測到生產流程中的外源病毒污染。另外，在今後的疫苗開發中，NGS有助於理解對於特定疫苗不同使用者產生的不同副反應和免疫反應。未來，新一代測序技術將用於監測疫苗使用的整個過程，評估其安全性、效率以及在不同宿主中的反應差異。生物製藥新一代測序逐漸開始在生物製藥領域的應用，尤其是在抗體庫的構建領域。聯合使用新一代測序和熒光定量PCR技術的方法相比傳統的噬菌體抗體庫技術速度更快、成本更低，而且對抗體庫多樣化的後續分析更為精確。另外，通過新一代測序和噬菌體cDNA文庫技術的聯合使用，可以識別某個多功能酶的新互作蛋白，或者已知互作蛋白的新結合域。相比傳統方法如酶聯免疫吸附試驗以及一代測序速度更快，信息量更大。表：新一代測序技術在藥物研發中的具體應用

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查看原圖當然，新一代測序技術在藥物研發上的應用還屬初級階段，同樣面臨著數據存儲、解讀以及標準化的問題。但毫無疑問，新一代測序技術的出現對於藥物研發具有里程碑的意義，現有的應用貫穿了早期研發到臨床實驗的各個階段。可以預見，隨著未來測序成本的降低，大數據分析能力增強，基因診斷和個體化治療的不斷發展，越來越多效率更高、副作用更小、更為特異的新葯將會不斷湧現。圖：新一代測序廣泛應用於藥物研發過程

查看原圖3.3. 個人DNA信息諮詢——疾病預警時代的開端近幾年興起的直接面向用戶（direct to consumer）的個人DNA信息諮詢產業其實是基因檢測市場化產物，基本模式是利用互聯網和快遞寄送，將檢測試劑盒送至用戶手中，再由其將採集的唾液及送回公司，並從中提取用戶的DNA，檢測結果也可直接從網上查詢獲取。一部分公司像Easy-DNA、DNA Spectrum提供親緣分析或親子鑒定服務；另一部分公司像Genetic Testing Labs, Lumingenix, and deCODEme（被Amgen收購後服務已關閉）提供疾病風險評估，用戶根據某些已知基因位點的檢測結果(大多使用Multi-Gene Panel Sequencing)，在日後的生活中對飲食，生活方式以及相關的方面進行預防和干預。提供這類服務的公司還包括23andMe （Google注資）、以及Geneplanet、Navigenetics (Life technologies收購)、Pathway Genomics、Medomics、Genelex、Knome。目前這些公司絕大部分只能對已知的目標基因進行檢測（僅Knome提供全基因組檢測），靠大量的數據統計結果計算百分比，生物學意義和臨床意義都不大，但隨著基因與人類疾病健康關係的深入揭示，以及全基因組測序的普及，個人的遺傳信息對臨床個體化治療將越來越具有指導意義。圖：23andme業務流程

查看原圖然而，目前這些公司業務在國外的開展遇到了一些問題。一方面是有效性問題。FDA叫停了23andMe的唾液檢測和基因組服務，因為這些產品的臨床和分析有效性未獲FDA認可，他們尤其關注對遺傳風險和藥物反應評估的準確性，因為假陽性和假陰性將可能導致嚴重的健康後果。不同的基因檢測公司所得出的結果可能會有差異，其檢測結果和各公司所積累參照的資料庫高度相關。這種差異的存在，在評估個體用戶的健康風險，甚至指導其健康管理時可能會造成不良後果。另一方面由此衍生的倫理和隱私問題也值得深思。對於具有基因缺陷的高風險的用戶是否都應提前採取干預性措施的問題，在社會產生了激烈爭論。如果人們因對未來罹患乳腺癌的恐懼就像安吉麗娜朱莉一樣進行乳腺切除手術，由此產生的健康損失由誰來負責。現代醫學觀念變化之一是從「治療」向「預防」轉變，「早發現、早診斷、早治療」。實現這一目標的有效手段之一就是建立個人遺傳健康檔案以及重大疾病預警機制。要達到及早預防的目的，必須充分了解基因與人類疾病健康的關係，這還需依賴臨床資料庫的不斷積累，並通過生物信息解讀展開充分發掘。這個過程可能還很漫長。另一方面，部分疾病在不同地域、種族間具有明顯特徵差異，很多基於歐美人種的研究成果無法直接應用於亞洲人。未來通過解讀特異於中國人的遺傳密碼，建立了有國家和民族特色的遺傳藥理學理論體系，並將以此為基礎開啟一個的「量體裁衣」個體化藥物治療時代。圖：未來基因測序應用於疾病預警

查看原圖4. 行業總結及相關上市公司新一代測序技術的飛躍式發展，檢測成本的大幅下降，為其商業化應用奠定了技術基礎。從產前無創篩查到腫瘤的個性化用藥，二代測序技術臨床應用範圍正逐步拓寬，並快速革新傳統的治療與健康管理方式，孕育巨大的市場空間。監管規範與基礎生物信息學仍是目前制約新一代測序技術應用的主要瓶頸。監管與規範化問題有望隨著試點審批以及相關註冊法規完善逐步而解決，技術相對成熟的生育健康領域將最先恢複發展，重回快速增長的軌道。生物信息學的發展，關於人類健康與基因關係的研究過程相對漫長，有賴於大數據等新技術的應用的支持，但對每一個病種或者每一個基因研究的突破都將打開一片新的市場空間。當大量生物信息大數據被解讀，基因測序市場將與疾病預防相結合，開啟新的技術時代。巨大的市場前景吸引著大量資本與技術的進入，二代測序企業如雨後春筍般湧現。暫停基因檢測之前，產前無創篩查主要被華大基因和貝瑞和康所瓜分，2014年3月CFDA開放申請後，申報企業的數量眾多，我們認為市場存在再分配的機會。市場准入許可、成本控制和渠道管理將成為市場角力的關鍵，新進入企業能否克服後發劣勢有望觀察。A股醫藥上市公司中涉及基因測序研發和業務的公司包括：達安基因——參股17.14%的愛健生物與美國LifeTechnologies公司合作，已能獨立開展基於二代測序的無創產前基因檢測、單基因病檢測、乳腺癌基因檢測、腫瘤個體化用藥基因檢測、個人全基因組檢測等服務，並與部分醫院保持緊密合作，擁有一定技術和渠道先發優勢，但綜合配套管理能否跟進需要進一步觀察。考慮公司是與技術相對成熟的外企合作，且達安自身的診斷業務已有醫院渠道和自有獨立醫學實驗室，未來或有業務協同的效應，有望在快速增長的測序市場中獲得一定的份額。千山藥機——控股52.57%的宏灝基因已擁有基因晶元批文，但二代測序業務尚未開展，與湘雅等試點醫院合作仍未確定。紫鑫葯業——與中國科學院合作開發的二代測序儀，仍在樣機試驗階段，其技術水平能否滿足實際應用存在較大的不確定，與其合作的醫院尚未確定，二代測序業務尚未開展。5. 風險提示：1） 基因檢測試點批准進度慢於預期；2） 基因型與疾病關係等基礎理論發展落後，制約基因測序應用範圍的拓寬；3） 基因檢測的不規範使用代理私隱及倫理問題風險。（i投資【微信號：itouzi8】整理，轉載請註明）
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