抗病毒藥

人類傳染病約75％是由病毒引起的，其中嚴重危害人類健康者有流感、艾滋病、病毒性脊髓灰質炎、乙型腦炎、肝炎、麻疹、非典型肺炎、天花、狂犬病等。醫學史上曾成功地用疫苗接種的方法預防可怕的流行性病毒感染性疾病（如天花、麻疹、脊髓灰質炎、狂犬病等）。目前臨床所用的抗病毒化學藥物大多毒性較大，且臨床療效有待提高；生物製劑如疫苗、干擾素和干擾素誘導劑等在病毒感染性疾病的治療與預防方面仍然佔有極其重要的位置。

病毒的物質構成：病毒無完整細胞結構，屬於非細胞型微生物，僅由單鏈或雙鏈核酸(RNA或DNA)的核心和外面的蛋白外殼（衣殼，capsid）組成，有些病毒具有脂蛋白包膜（envelope）。病毒體（virion）指完整成熟的病毒顆粒，是其獨立存在的形式，具有典型的形態結構和感染性。病毒核酸攜帶有病毒的全部遺傳信息。病毒蛋白質分為結構蛋白和非結構蛋白。結構蛋白指參與病毒體結構構成的蛋白質，包括病毒的衣殼蛋白、包膜蛋白和基質蛋白，它們一般具有良好的抗原性。非結構蛋白是指由病毒基因組編碼，但不參與病毒體的結構構成的蛋白或多肽，它們可存在於病毒體，也可以僅存在於宿主細胞中。蛋白水解酶、DNA多聚酶、核苷激酶和逆轉錄酶等屬於非結構蛋白。

病毒的分類：病毒體微小，體積20nm~300nm，可通過濾菌器。人類目前發現的病毒有4000多種，各種病毒有很大差異，分類有多種。可按病毒大小、形態結構特點、核酸類型、所致疾病、宿主細胞類型等進行分類。1995年國際病毒分類委員會把病毒分為DNA病毒、RNA病毒、DNA或RNA逆轉錄病毒。

病毒的複製：病毒沒有自己的代謝系統，只能寄生於其他細胞內，利用宿主細胞的酶進行代謝、複製。病毒的增殖不是二分裂，而是以其基因組（DNA或RNA）為模板，通過轉錄和/或逆轉錄、翻譯等複雜的生化過程，複製DNA或RNA，合成蛋白質，通過組裝產生更多的病毒顆粒。病毒體從吸附穿透侵入宿主細胞內到最後從宿主細胞釋放出更多的病毒體主要經歷以下過程：①吸附（adsorption）、穿透（penetration）侵入易感細胞，②脫殼（uncoating），③合成核酸多聚酶，④合成核酸（nucleic acid synthesis），⑤合成蛋白質（protein synthesis）及翻譯後修飾（posttranslational processing），⑥各部分組裝（packaging and assembly）成病毒顆粒，⑦從宿主細胞釋放出更多的病毒體。

病毒只能寄生在細胞內，利用宿主細胞的酶進行代謝、複製。因此，干擾病毒複製，抑制或殺傷病毒的藥物常影響人體細胞的複製機制，或通過其他機制損傷人體細胞而產生毒性。研究選擇性抗病毒藥仍是目前人類所面臨的一大挑戰。理論上講病毒複製周期中的每個環節都可以成為藥物作用的靶點，目前臨床療效較好的抗病毒藥的靶點大多為嘌呤或嘧啶代謝、逆轉錄酶、蛋白酶和神經醯胺酶等。

抗病毒藥的分類有多種：①按病毒種類分類：廣譜抗病毒藥、抗RNA病毒藥和抗DNA病毒藥。②按病毒所致疾病分類：抗皰疹病毒藥、抗艾滋病病毒藥、抗流感病毒藥、抗肝炎病毒藥等。③按藥物來源和化學結構與性質分類：化學合成藥物、生物製劑。④按作用機制或靶點分類：阻止吸附穿透葯（抗體antibody）、干擾脫殼葯（金剛烷胺）、抑制核酸合成藥（嘌呤或嘧啶核苷類似葯purine or pyrimidine nucleoside analogs、逆轉錄酶抑製藥）、抑制蛋白質合成藥（干擾素）、干擾蛋白質合成後修飾葯（蛋白酶抑製藥）、干擾組裝葯（干擾素、金剛烷胺）、抑制病毒釋放葯（神經醯胺酶抑製藥）等。

廣譜抗病毒藥

一、嘌呤或嘧啶核苷類似葯

利巴韋林Ribavirin

【藥理作用】 Ribavirin又名病毒唑（virazole），是人工合成的鳥嘌呤類似物，為廣譜抗病毒藥，對多種RNA和DNA病毒有抑制作用。對呼吸道合胞病毒、流行性出血熱病毒、甲型肝炎病毒、麻疹病毒、乙型腦炎病毒、腺病毒、帶狀皰疹病毒和各種流感病毒均有抑制作用。最小抗病毒濃度為0.05μg～2.5μg/ml。本葯在細胞內磷酸化為一、二和三磷酸ribaverin，其中三磷酸ribaverin為其細胞內主要形式，佔80％，其細胞內t1/2＜2h。Ribavirin的抗病毒機制尚未完全明了，其中一磷酸型競爭性抑制一磷酸肌苷脫氫酶，進而干擾三磷酸鳥苷的合成；三磷酸型競爭性抑制病毒RNA聚合酶，阻礙mRNA的轉錄過程。此外，ribavirin在細胞內可能有多靶點，其相互間可表現出協同抗病毒作用。

【體內過程】 不同給葯途徑、不同劑型、不同劑量、不同給葯間隔，其藥物代謝動力學各參數有很大差異。血葯濃度可達0.2μg/ml（氣霧劑吸入）～17.6μg/ml（靜脈注射）。Vd約為10L/kg。單次和多次給葯穩態血葯濃度的血漿t1/2分別為30h～40h和200h～300h。

【臨床應用】 ①口服用於甲型肝炎、單純皰疹、麻疹、呼吸道病毒感染；②氣霧劑噴霧用於呼吸道病毒引起的鼻炎、咽炎等；③感染早期靜脈滴注治療流感、副流感病毒肺炎、小兒腺病毒肺炎、拉薩熱和病毒性出血熱等；④滴鼻治療甲、乙型流感；⑤乳膏劑治療帶狀皰疹和生殖器皰疹；⑥滴眼劑治療流行性結膜炎、單皰病毒角膜炎等。

【不良反應】不良反應有腹瀉、乏力、白細胞減少、可逆性貧血等。動物實驗表明本葯有致畸作用，孕婦忌用。

化學結構上屬於嘌呤或嘧啶核苷類似葯的抗病毒藥還有：大部分抗皰疹病毒藥如阿昔洛韋(aciclovir)、伐昔洛韋(valaciclovir)、阿糖腺苷(vidarabine)、碘苷(idoxuridine)等；主要用於抗艾滋病病毒的核苷類逆轉錄酶抑製藥；主要用於治療慢性病毒性肝炎的lamivudine、famciclovir和penciclovir等。

二、生物製劑

干擾素 Interferon

Interferon為一類強有力的細胞因子，其性質為蛋白質。它們具有抗病毒、免疫調節和抗增生作用。目前已被證明有抗病毒作用的IFNs有三種，即IFNα、β和γ。幾乎所有細胞均能在病毒感染及多種其他刺激下產生IFNα和β；而IFNγ的產生僅限於T淋巴細胞和自然殺傷細胞。IFNα和β具有抗病毒和抗增生作用，可刺激淋巴細胞、自然殺傷細胞和巨噬細胞的細胞毒性作用。IFNγ的抗病毒和抗增生作用較弱，但免疫調節作用較強。IFNs為廣譜抗病毒藥，它們可抑制絕大多數動物病毒，DNA病毒敏感性較低。IFNs對病毒穿透細胞膜過程、脫殼、mRNA合成、蛋白翻譯、病毒顆粒組裝和釋放均可產生抑制作用。對不同病毒，IFNs的主要作用環節有所不同，不同病毒對IFNs的敏感性差異較大。IFNs與細胞內特異性受體結合，進而影響相關基因，導致抗病毒蛋白的合成。已知IFNs誘導的酶有三種：①蛋白激酶：導致延長因子2磷酸化，抑制病毒肽鏈啟動；②oligoisoadenylate合成酶：激活RNA酶，降解病毒mRNA；③磷酸二酯酶：降解tRNA末端核苷，抑制病毒肽鏈延長。IFNs通過抗病毒作用和免疫調節作用而抗病毒感染。臨床用於多種病毒感染性疾病，如慢性肝炎、皰疹性角膜炎、帶狀皰疹等，另外還廣泛用於抗腫瘤。

胸腺肽α1 Thymosinα1

Thymosinα1為一組免疫活性肽，可誘導T細胞分化成熟，並調節其功能。臨床用於慢性肝炎、艾滋病、其他病毒性感染和腫瘤的治療或輔助治療。

轉移因子 Transfer factor

Transfer factor (TF)是從健康人白細胞提取出的一種核苷肽，無抗原性。可以將供體細胞的免疫信息轉移給未致敏的受體細胞，從而使受體細胞獲得供體樣的特異性和非特異性細胞免疫功能，其作用可以持續6個月。本葯可起到佐劑作用。臨床用於先天性和獲得性免疫缺陷病、病毒感染、黴菌感染和腫瘤等的輔助治療。

一、抗艾滋病病毒藥

人免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus， HIV）屬於逆轉錄病毒(retrovirus)。目前發現可引起人類患獲得性免疫缺陷綜合征（acquired immunodeficiency syndrome，AIDS，簡稱艾滋病）的病毒有HIV-1和HIV-2兩種。目前所知，HIV複製周期中起著重要作用的酶有逆轉錄酶（reverse transcriptase）、蛋白酶（protease）、整合酶（integrase）和RNA酶H。這些酶是研究開發抗HIV新葯的可能靶點，而目前體外篩選抗HIV藥物的靶酶主要是HIV逆轉錄酶和HIV蛋白酶。HIV逆轉錄酶為多功能酶蛋白，其功能有三：①催化以HIV RNA為模板負鏈合成DNA；②降解RNA-DNA雜交鏈中的RNA模板；③催化以負鏈DNA為模板合成正鏈DNA，即病毒前（proviral）DNA。然後病毒前DNA摻入宿主細胞染色體中。因此抑制逆轉錄酶可抑制HIV早期複製過程。HIV蛋白酶具有催化HIV蛋白前體裂解為成熟蛋白質（包括逆轉錄酶、蛋白酶、整合酶和結構蛋白質）的作用，因此HIV蛋白酶對HIV的感染性是至關重要的。抑制HIV蛋白酶導致病毒停留在不成熟無感染性的病毒顆粒狀態。目前已批准臨床用於抗HIV的藥物有三類：核苷類逆轉錄酶抑製藥、非核苷類逆轉錄酶抑製藥和HIV病毒蛋白酶抑製藥。

(一)核苷類逆轉錄酶抑製藥

核苷類逆轉錄酶抑製藥（nucleoside reverse transcriptase inhibitors，NRTIs）為嘧啶或嘌呤類似物。此類藥物一般首先必須在宿主細胞漿內的某些激酶的作用下發生磷酸化，最終形成活性藥物——三磷酸核苷類似物。繼而作為酶的底物，①競爭性抑制病毒逆轉錄酶；②摻入病毒DNA鏈中，終止病毒DNA鏈的延長。因為在逆轉錄酶的作用下NRTIs可被摻入病毒DNA鏈中，NRTI缺乏3"羥基，使DNA鏈無法延長。由於逆轉錄過程是病毒複製的早期關鍵環節，因而NRTIs對防止高危和易感細胞的感染效果較突出。齊多夫定（zidovudine, ZDV）為本類第一個（1987年）被美國FDA批准上市的藥物，2000年又批准了5個核苷類逆轉錄酶抑製藥，它們分別是地丹諾辛（didanosine，DDI，雙脫氧肌苷）、拉米夫定（lamivudine）、斯塔夫定（stavudine）、扎西他賓（zalcitabine，雙脫氧胞苷）和abacavir。此類藥物中ZDV和stavudine在活化細胞內的抗HIV作用較強，而lamivudine、stavudine和zalcitabine在靜止細胞中抗病毒作用較強,因而ZDV（或stavudine）＋stavudine（或lamivudine）聯合用藥可起到協同抗HIV作用。

齊多夫定（zidovudine, ZDV）

【藥理作用】　ZDV又稱疊氮胸苷（azidothymidine, AZT），為胸苷類似物，對多種逆轉錄病毒有抑制作用。ZDV進入宿主細胞內，在宿主細胞胸苷激酶（thymidine kinase）的作用下生成一磷酸ZDV，進而在胸苷激酶作用下生成二磷酸ZDV，最後在核苷二磷酸激酶的作用下生成三磷酸ZDV。三磷酸ZDV①競爭性抑制三磷酸胸苷摻入病毒DNA鏈；②終止DNA鏈延長。因此ZDV抑制HIV逆轉錄過程，使病毒複製受阻而產生抗病毒作用。ZDV在細胞內抑制HIV-1和HIV-2複製的IC50（抑制50％病毒的藥物濃度）分別為0.013μg/ml和0.015μg/ml。對人骨髓細胞和人淋巴細胞生長的IC50分別為0.5μg/ml和5μg/ml；對其他人細胞生長的IC50大多＞50μg/ml。胸苷激酶是細胞分裂S期的特異酶，因此ZDV在活化細胞內的抗HIV作用強於在靜止細胞內。

【體內過程】 ZDV口服吸收率為65％，成人口服200mg，血葯峰值濃度為0.63μg～1.47μg/ml，達峰時間為0.5～1.5h。體內分布廣泛，Vd為1.6L/kg。ZDV主要在肝代謝，約18％原形藥物經尿排出，血漿t1/2約為1h。部分肝代謝物有毒性，其血漿t1/2約為2.7h。三磷酸ZDV在細胞內的t1/2為3h。

【臨床應用】　ZDV為治療HIV感染的首選葯，可減輕或緩解AIDS相關癥狀，減緩疾病進展，延長AIDS病人生存期。為增強療效、防止或延緩耐藥性產生，臨床上須與其他抗HIV葯合用。

【不良反應】　可引起骨髓抑制，表現為白細胞或紅細胞減少、貧血，發生率與用藥劑量和療程有關，多發生在連續用藥6～8周。其骨髓抑制作用可能與一磷酸ZDV可競爭性抑制細胞胸苷激酶有關。本葯還有一定骨骼肌和心肌毒性，表現為肌痛、肌無力、心電圖異常，停葯可恢復。其他不良反應有噁心、頭痛、發熱、疲乏等。使用本葯時應定期查血象和心電圖。

【藥物相互作用】probenecid、methadone、fluconazole、valproate、phenytoin sodium等可增高ZDV血葯濃度；dapsone、flucytosine、ganciclovir、抗癌藥物可增強ZDV對骨髓的抑制，故應盡量避免與其他有骨髓抑制作用的藥物合用。

(二)非核苷類逆轉錄酶抑製藥

非核苷類逆轉錄酶抑製藥（non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors，NNRTIs）有奈韋拉平（nevirapine）、地拉夫定（delavirdine）和efavirenz。它們為人工合成化合物，其化學結構迥然不同。它們結合於逆轉錄酶活性區域附近，改變逆轉錄酶構象而抑制該酶活性。此類藥物的作用機制相似，有關毒性作用和耐藥性產生方面也相近。大多此類藥物尚在臨床試驗觀察階段。此類藥物的特點有：①不需要磷酸化；②僅對HIV-1有效，對HIV-2無效；③均被細胞色素P-450代謝，對肝葯酶有抑制作用，易引起藥物相互作用；④此類藥物易產生耐藥性，且本類藥物間有交叉耐葯現象。

奈韋拉平Nevirapine

【藥理作用】 Nevirapine特異性抑制HIV-1逆轉錄酶，對HIV-2逆轉錄酶和動物細胞DNA聚合酶無抑制作用。體外抑制HIV-1複製的IC50為0.002μg～0.27μg/ml。極易產生耐葯毒株，但與ZDV無交叉耐葯現象。

【體內過程】口服吸收率＞90％，口服單劑200mg，血葯濃度4h達峰值，為2.0μg±0.4μg/ml。Vd為1.21L/kg。經肝代謝，代謝物主要經腎排出，單次和多次給葯的t1/2分別45h和25～30h。可誘導肝P450酶。

【臨床應用】 常與其他抗逆轉錄病毒藥物合用於治療HIV-1成人和兒童患者。最近一項研究表明，用nevirapine、ZDV和雙脫氧肌苷三葯合用治療HIV-1成年患者，52％的患者血漿HIV-1 RNA低於每毫升400個拷貝。

【不良反應】 最常見的有葯疹（高達40％以上）、發熱、疲勞、頭痛、失眠、噁心、肝酶增高。

【藥物相互作用】 本葯可顯著性較低血漿乙炔基雌二醇水平。禁止與rifampicin、ketoconazole合用。

(三) HIV蛋白酶抑製藥

HIV蛋白酶抑製藥有沙奎那韋（saquinavir）、利托那韋（ritonavir）、奈非那韋（nelfinavir）、英地那韋（indinavir）和安潑那韋（amprenavir）。此類藥物的共同特點有：①選擇性抑制HIV蛋白酶，前4葯選擇性抑制HIV-1蛋白酶，後兩者對HIV-1和HIV-2蛋白酶均有抑制作用，它們對HIV-1病毒複製均有很強的抑制作用，單葯治療4～12周可使患者血漿HIV-1 RNA水平下降100～1000倍。本類藥物對人細胞蛋白酶的親和力很弱。②本類葯干擾病毒複製的晚期，與NRTI合用可產生協同作用。③病毒易產生耐藥性，但比NNRTIs慢。④均被細胞色素P-450（CYP3A4或CYP3A）代謝，可使很多藥物的血葯濃度明顯增高或降低，因而易引起明顯而複雜的藥物相互作用。⑤不良反應有身體脂肪重新分布（出現水牛背、軀幹肥胖、面部和外周萎縮）、胰島素抵抗、高血脂、噁心、嘔吐、腹瀉和感覺異常等。

（四） AIDS的治療有關問題

1、及時治療：一般認為血漿HIV RNA每毫升超過2萬個拷貝，或血漿CD4細胞低於350/ml就應開始治療。

2、聯合用藥：臨床研究表明，大多抗HIV藥物單用時效果不佳，病毒易產生耐藥性。目前很多抗HIV藥物的臨床研究是在多個抗HIV藥物合用的情況下進行的。要儘可能徹底地、儘可能長時間地抑制病毒複製而又避免不良反應和延緩耐藥性產生，必須治療一開始就採用多藥物同時聯合用藥。1995年以後先後提出了所謂「雞尾酒療法（cocktail therapy）」和「高效抗逆轉錄靶點療法（HARRT）」。逆轉錄酶抑製藥和蛋白酶抑製藥分別干擾HIV複製的早期和晚期，因此兩類藥物合用可雙重干擾HIV複製而產生協同作用；由於ZDV和stavudine在活化細胞內的抗HIV活性強，而didanosine、zalcitabine和lamivudine在靜止細胞內的抗HIV活性較強，此兩類合用也可產生協同作用。因此臨床聯合用藥常採用：活化細胞內作用強的NRTI＋在靜止細胞內活性強的NRTI＋蛋白酶抑製藥。抗HIV療效較好的聯合用藥方案為：ZDV（或stavudine）＋didanosine（或lamivudine）＋indinavir（或nelfinavir、或saquiavir、或ritonavir）。

3、監控血液病毒RNA水平，確保療效：抗HIV葯可抑制HIV複製增殖，延緩艾滋病進展，提高患者生活質量，延長生存期，但最終挽救不了患者生命。抗逆轉錄病毒療法的臨床療效是以血漿HIV RNA受抑制的程度和持續時間來衡量的。開始治療後2～4周測量血漿HIV RNA水平，然後每3～4月測量一次，以監測確保血漿HIV RNA有理想的下降。

4、堅持持續治療：許多AIDS病人難以堅持多藥物合用療法，不能嚴格堅持這種治療是治療失敗和死亡的主要原因。

二、抗流感病毒藥

金剛烷胺和金剛乙胺 Amantadine and Rimantadine

【抗病毒作用】Amantadine 和rimantadine的抗病毒機制可能有兩方面：①作用於具有離子通道作用的M2蛋白而影響病毒脫殼和複製； ②也可通過影響血凝素（hemagglutinin）而干擾病毒組裝。此兩葯僅對亞洲甲型流感病毒(influenza A virus)有效，amantadine抗病毒濃度約為0.03μg～1.0μg/ml，rimantadine的抗病毒作用強度比amantadine約強4～10倍。

【體內過程】此兩葯口服均易吸收，體內分布廣泛。Amantadine 和rimantadine常規口服量血葯濃度在0.3μg～0.8μg/ml。Amantadine絕大部分以原形從尿中排出，血漿t1/2為12～18h，老年人和腎功能低下者血漿t1/2延長。Rimantadine代謝物60％～90％從尿中排出，血漿t1/2為24～36h。

【臨床應用】此兩葯僅用於亞洲甲型流感病毒感染的預防和治療。預防有效率為70％～90％；發病48hr內治療用藥可改善癥狀，縮短病程1～2天，並可加速患者功能恢復。另外amantadine還用于震顫麻痹症。

【不良反應】此兩葯的不良反應一般有輕微胃腸癥狀（食慾下降、噁心）和中樞神經癥狀（如神經過敏、注意力不集中、頭昏）。Rimantadine不良反應較輕。大劑量或amantadine血葯濃度為 1.0μg～5.0μg/ml時可引起嚴重的神經毒性作用，可出現精神錯亂、幻覺、癲癇發作甚至昏迷和心律失常。在老年人，抗組胺葯、向神經藥物或抗膽鹼葯可增強amandadine引起神經毒性的可能性。有研究表明，amandadine對大鼠有胎毒作用和致畸作用，孕婦和哺乳期婦女慎用。

扎那米韋 Zanamivir

【抗病毒作用】 Zanamivir為治療流感病毒A和B感染的新葯，體外實驗表明，zanamivir對amantadine 和rimantadine耐葯病毒仍有抑制作用。其抗病毒機製為抑制病毒神經醯胺酶(neuraminidase)。該酶裂解末端唾液酸殘基（terminal sialic acid residues），破壞病毒血凝素可識別的受體。神經醯胺酶所引發的這種酶反應是病毒從感染細胞釋放關鍵過程。因而zanamivir 使病毒難以從感染細胞釋放出來，從而阻止病毒在呼吸道擴散。本葯對流感病毒A和B的神經醯胺酶有很強的選擇性抑制作用，在0.2 ng～3ng/ml即可競爭性抑制該酶，但在高於此濃度的106倍時才可影響其他病原體和哺乳類細胞的該酶。

【體內過程】口服吸收率低（約5％），故口服無效。臨床一般採用鼻內用藥或乾粉吸入用藥。乾粉吸入滯留在口咽部和下呼吸道的量分別約為80％和15％。吸入用藥的吸收率＜20％，吸入10mg後血漿藥物濃度約為35 ng～100ng/ml。約90％的代謝物從尿中排出體外。口吸入和靜脈注射的t1/2分別為2.5～5h和1.7h。

【臨床應用】 用於流感的治療和預防。越早使用療效越好。早期治療可降低疾病的嚴重性, 可使流感感染病程縮短1～3天；可使下呼吸道併發症發生危險性降低40％。

【不良反應】局部使用一般病人耐受良好。曾有報道，zanamivir可引起喘鳴、支氣管痙攣，患有哮喘或氣道慢性阻塞性疾病的患者可出現肺功能狀態惡化。臨床前研究未發現本葯有致突變、致畸和致癌作用。

抗DNA病毒藥

一、抗皰疹病毒藥

阿昔洛韋 Acyclovir

【藥理作用】 Acyclovir又名無環鳥苷，是人工合成的無環鳥苷類似物，抗病毒譜較窄，為抗DNA病毒藥，對RNA病毒無效。對Ⅰ型和Ⅱ型單純皰疹病毒作用最強；對帶狀皰疹病毒作用較弱。體外實驗表明，0.02μg～2.2μg/ml對單純皰疹病毒有效；0.8μg～4.4μg/ml對帶狀皰疹病毒有效；50μg/ml對無感染哺乳類細胞的生長一般無影響。

Acyclovir經過三步磷酸化形成三磷酸無環鳥苷。Acyclovir首先在皰疹病毒專有的胸苷激酶作用下被攝入被感染細胞內，並轉化為一磷酸型；然後分別由宿主細胞的一磷酸鳥苷激酶和磷酸酶轉化為二磷酸型和三磷酸型。三磷酸無環鳥苷從以下兩個方面干擾DNA合成：①三磷酸無環鳥苷與三磷酸脫氧鳥苷（dGTP）競爭病毒DNA多聚酶，抑制病毒DNA複製；②三磷酸無環鳥苷摻入病毒DNA鏈，使DNA延長終止（chain termination），生成無功能DNA。由於acyclovir的初始活化需要皰疹病毒專有的胸苷激酶；皰疹病毒胸苷激酶與acyclovir的親和力比哺乳類細胞胸苷激酶的親和力大200倍；因此三磷酸acyclovir僅在皰疹病毒感染的宿主細胞內濃集（感染細胞內比正常細胞高40~100倍），表現出對感染細胞有選擇性。

【耐藥性】單純皰疹病毒和帶狀皰疹病毒對acyclovir易產生耐藥性，其機理可能與皰疹病毒胸苷激酶或/和DNA多聚酶發生變化有關。一旦發現耐藥性應及時更換藥物。

【體內過程】 Acyclovir口服吸收少，生物利用度約為10％～30％。口服200mg後血漿峰值濃度平均為0.4μg～0.8μg/ml。60％～90％以原形從尿液排出。血漿t1/2一般為1.5～6h，平均2.5h左右；無尿患者的血漿t1/2可達20h。全身體液分布廣泛，大多組織和體液可達相當於血漿濃度的50％～100％。

【臨床應用】主要用於單純皰疹病毒引起的生殖器感染、皮膚粘膜感染、角膜炎及皰疹病毒腦炎和帶狀皰疹。

【不良反應】較少。局部使用可引起粘膜刺激和短暫的灼痛感。口服偶見胃腸反應、葯疹、頭痛等。腎功能不全和神經毒性極少見。臨床研究未發現本葯有致畸作用。

【藥物相互作用】 β-內醯胺類抗微生物葯和丙磺舒可增高acyclovir的血葯濃度。

伐昔洛韋 Valacyclovir

Valacyclovir為acyclovir的前體藥物，在體內水解成aciclovir而發揮作用，因此二者作用及適應證均相同。更昔洛韋（ganciclovir）與aciclovir活性相似，用於治療巨細胞病毒性視網膜炎。與acyclovir相類似的藥物還有泛昔洛韋（famciclovir）和噴昔洛韋（penciclovir）。

碘苷 Idoxuridine

Idoxuridine又名皰疹凈，是一種脫氧碘化尿嘧啶核苷。本葯抑制DAN複製，因此本葯選擇抑制DNA病毒，而對RNA病毒無效。臨床用於單純皰疹病毒引起的急性皰疹性角膜炎，對淺層上皮角膜炎效果好，對更深層的基質感染無效。全身應用毒性大，限於短期局部使用。長期用藥可影響角膜正常代謝。點眼可致局部痛癢、眼瞼過敏、睫毛脫落和角膜損傷等。

阿糖腺苷 Vidarabine

Vidarabine為人工合成的嘌呤核苷類衍生物，在細胞內轉變為具有活性的三磷酸vidarabine，抑制病毒的DNA多聚酶而干擾DNA合成。臨床靜滴用於治療單純皰疹病毒性腦炎，局部外用於皰疹病毒性角膜炎。其靜滴用途現大多已被靜滴acyclovir所取代。Vidarabine的不良反應有眩暈、噁心、嘔吐、腹瀉、腹痛，偶見骨髓抑制、白細胞和血小板較少等。有致畸作用，孕婦忌用。

二、抗乙型肝炎病毒藥

肝炎病毒有很多種類，較常見有甲、乙、丙型肝炎病毒。其中乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）對人類健康危害最大，在我國HBV感染者和攜帶者高達1.2億人，其中慢性乙型肝炎病人約有3000萬。臨床用於抗乙型肝炎病毒藥物有IFNα、lamivudine、thymosinα1、famciclovir和penciclovir等。

拉米夫定 Lamivudine

【藥理作用】 Lamivudine為胸苷類似物，具有抑制HBV DNA多聚酶作用。本葯經過被動擴散進入細胞內，在細胞內酶類作用下轉化為三磷酸型，進而競爭性抑制HBV DNA多聚酶，並引起DNA鏈延長反應終止。本葯細胞內t1/2約為10～19h，提示一次用藥細胞內有效濃度可維持近1天。HBV對本葯可產生耐藥性。本葯對人類α和δDNA多聚酶親和力很低，對β型中等，對γ型較高。此外lamivudine還可抑制HIV逆轉錄酶（見本章第三節）。

【體內過程】口服本葯吸收快，在成人口服吸收率為80％，葯後0.5～1.5h達血漿峰值濃度，口服100mg的血漿峰值濃度約為1.5μg/ml。本葯體內分布廣泛，約70％的藥物以原形經尿排出，血漿t1/2約為9h。

【臨床應用和療效】 臨床主要用於乙型肝炎和AIDS。有研究表明服用本葯治療乙型肝炎（100 mg～300mg/d，3～12個月）可降低HBV DNA水平，病人生化指標趨於正常，肝臟組織學有所好轉，有效率可達60％左右，而安慰劑對照組有效率約為30％。

【不良反應】　Lamivudine不良反應輕而少，據報道大於推薦劑量可引起頭痛、噁心、失眠、疲勞和胃腸反應。

【藥物相互作用】甲氧苄啶抑制lamivudine經尿排出。

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