【經典重讀】乙型肝炎病毒母嬰傳播阻斷的臨床進展

聲明：本文原載於《中華圍產醫學雜誌》2012年第8期452-454頁。轉載請註明出處，違者本刊將依法追責。

乙型肝炎病毒母嬰傳播阻斷的臨床進展

李小毛

作者單位:510630廣州,中山大學附屬第三醫院婦產科

　　我國是乙型肝炎(簡稱乙肝)病毒(hepatitis B virus,HBV)感染的高發區,約8% 的人群是慢性HBV 攜帶者,高達50%的慢性HBV 感染者是經母嬰傳播造成的[1]。感染時年齡越小,成為慢性攜帶者的概率越高,因此母嬰傳播阻斷對慢性乙肝的控制有重要意義。HBV 母嬰傳播可分為妊娠期、分娩期與哺乳期,或是宮內、產時、產後不同時段。本文從保護易感者、控制傳染源和切斷傳播途徑等3個方面討論HBV 母嬰傳播阻斷中臨床醫生值得關注的幾個問題。

一、保護易感者

　　對乙肝病毒表面抗原(hepatitis B virus surface antigen,HBsAg)陽性母親分娩的新生兒進行乙肝疫苗接種(重組酵母乙肝疫苗10μg或中國倉鼠卵母細胞乙肝疫苗20 μg)可以有效地阻斷HBV母嬰傳播。首次接種在出生24 h內,第2次在滿1月齡時,第3次為滿6月齡時,也就是俗稱的「0、1、6方案」,這一方案使乙肝病毒e抗原(hepatitis B virus eantigen,HBeAg)陽性的母親分娩的嬰兒HBV感染率從86%~96%降至12%~14%,使HBeAg陰性母親分娩的嬰兒的HBV感染率從10%~12%降至3%~4%[2]。

　　在配合乙肝疫苗「0、1、6方案」主動免疫的基礎上,新生兒出生24h內(最好在出生12 h內,也可在出生後12 h內與1月齡時分2次注射)儘早在接種乙肝疫苗的身體不同部位進行乙肝免疫球蛋白(hepatitis B immunoglobulin,HBIG)被動免疫,劑量一般為100 IU,主被動聯合免疫方案可以進一步降低新生兒HBV 感染風險,有效預防HBsAg和HBeAg雙陽性孕婦的HBV 產時母嬰傳播,其有效率可達90%以上[2]。

　　目前,新生兒採用乙肝疫苗和HBIG 主被動聯合免疫對阻斷HBV 母嬰傳播的效果已得到臨床醫生廣泛認同。

二、控制傳染源

　　HBV 母嬰傳播的傳染源為HBV 感染的孕婦或者哺乳期產婦。目前控制傳染源最有效的方法是防止育齡婦女感染HBV;已感染HBV 的育齡婦女與孕產婦應接受抗病毒藥物治療,使HBeAg陰轉或使HBVDNA 水平降低,從而達到阻斷HBV母嬰傳播的目的。

1.妊娠前準備:育齡女性進行婚前醫學檢查時應常規檢測HBV 標誌物。若無抗體保護者應常規進行乙肝疫苗接種,以防止女性在妊娠期感染HBV,達到減少HBV 母嬰傳播傳染源的目的。

　　HBV感染的育齡女性在妊娠前應評估病情的嚴重程度、妊娠前是否需要抗病毒治療以及抗病毒藥物的選擇。如果無活動性肝炎或肝硬化,可以考慮先妊娠;如果肝臟活檢或其他檢查發現肝臟活動性炎症和纖維化,宜先進行抗病毒等治療,待病情得到控制後再考慮妊娠。

　　妊娠前抗病毒治療建議首選干擾素,因干擾素臨床病毒血清轉換即HBeAg轉陰率高達33%[3],療程一般為48周,停葯半年就可以考慮妊娠。口服抗病毒藥物一般需要長期服用,建議選用替諾福韋(Tenofovir),該藥物屬於B類藥物,可在妊娠期使用,而且抗耐藥性強[4]。

2.妊娠時初次診斷HBV感染孕婦的評估:妊娠後產前檢查發現的慢性HBV 感染孕婦,如果僅有輕微的肝炎活動,常規的護肝、支持和對症處理多能控制病情,抗病毒治療可以延遲到妊娠晚期或分娩後。妊娠前無癥狀的HBV 感染孕婦很少在妊娠早期出現相關的嚴重併發症。如果HBV 負荷量高(HBVDNA 水平>106拷貝/ml),在妊娠中晚期也可口服B類抗病毒藥物。

3.妊娠早期的抗病毒治療策略:當正在進行抗病毒治療的女性發現意外妊娠時,將面臨妊娠期間繼續抗病毒治療、立刻停葯或是終止妊娠的選擇困境。妊娠早期繼續抗病毒治療存在將胎兒暴露於藥物的致畸風險;如果中止抗病毒藥物治療,可能導致有較嚴重肝纖維化的孕婦肝功能失代償。

　　目前美國食品藥品管理局(Food and Drug Administration,FDA)尚未批准在妊娠期應用抗病毒藥物。關於妊娠期使用抗病毒藥物的安全性資料主要有2 個來源,即妊娠期抗逆轉錄病毒登記(Antiretroviral Pregnancy Registry,APR)和抗逆轉錄病毒治療發展部(Development of Antiretroviral Therapy Study,DART)。APR收錄的資料主要是人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)感染的患者,截至2010年1月只有112例感染HBV 的孕婦資料,其中2.7%的活產兒有出生缺陷,與美國疾病預防與控制中心(Centers for Disease Control and Prevention,CDC)出生缺陷監測報告的2.72%的出生缺陷率相近[5]。妊娠早期和妊娠中晚期暴露於抗病毒藥物的胎兒出生缺陷率相近,分別為2.7%和2.5%。拉米夫定和替諾福韋在妊娠早期使用的報告最多,替比夫定和恩替卡韋分別只有5 例和12例妊娠早期暴露的案例,未有出生缺陷的報道[6]。APR有其局限性,包括隨訪時間短和僅記錄出生時明確的缺陷,遠期的發育異常,如心血管和神經缺陷就有可能被遺漏。DART 是有關HIV-1感染患者持續6年抗逆轉錄病毒治療的多中心隨機對照研究,報告了抗逆轉錄病毒治療為3%的出生缺陷率,與CDC出生缺陷監測報告的2.72%相近[5]。

　　病情需要繼續抗病毒治療時,應考慮換用妊娠期相對安全的藥物。可供選擇的有B類的替諾福韋、替比夫定(Telbivudine)以及C 類的拉米夫定(Lamivudine)。拉米夫定應用於妊娠期的抗病毒治療已有相對多的報告,其安全性已被臨床證實,但因動物試驗發現其對胎兔有致畸性,故將其歸為C類藥物。被FDA 歸為B類的替諾福韋的相關臨床研究比拉米夫定少,但是替諾福韋具有一個明顯的特性,即很高的抗耐藥性,目前為止尚未發現相關耐葯株。替比夫定是另一種B類藥物,容易產生耐葯,應用於妊娠的相關數據極少,最近有文獻報道了替比夫定阻斷HBV 母嬰傳播的有效性[7]。因此,當正在進行抗病毒治療的女性發現妊娠時,若應用拉米夫定、替比夫定或替諾福韋,在充分告知風險、權衡利弊、簽署知情同意的情況下,治療可以繼續。

　　考慮到藥物對胎兒的安全性,相對換藥而言,部分患者更願意接受妊娠早期中止抗病毒治療。中止抗病毒治療風險的報道妊娠期資料較少,數據主要來自非妊娠的靜止期肝纖維化患者。在一些早期研究中,對因為試驗結束而中止治療的患者在隨訪中發現HBVDNA 反彈升高;若是伴有嚴重肝纖維化或肝硬化的患者停葯,則可能導致肝功能失代償。對於一些出於對胎兒藥物安全性顧慮而停止抗病毒藥物治療的HBV 感染孕婦應該嚴密監測肝功能。

4.妊娠晚期的抗病毒治療:妊娠晚期抗病毒治療可以有效減少HIV 和單純皰疹病毒的母嬰傳播,然而妊娠晚期使用替諾福韋降低病毒量、阻斷HBV母嬰傳播的研究尚未見相關報道。國內外報道HBV 感染孕婦在妊娠晚期使用拉米夫定可以有效降低HBV 母嬰傳播,但是,由於各家報道使用抗病毒治療時HBV DNA 水平不一致、嬰兒感染HBV的診斷標準不一致和隨訪時間不同等,目前國內外學者尚未達成統一意見[8]。

5.妊娠晚期使用HBIG的問題:既往國內報道認為,妊娠晚期使用HBIG 能有效阻斷HBV 宮內傳播[9-10]。分析相關研究報告發現存在一些問題,包括:樣本量較小,HBIG 的使用方法不同,嬰兒主被動聯合免疫措施不同;宮內感染診斷標準不統一,有的是產後即刻抽取新生兒臍帶血或是新生兒外周血HBsAg 陽性和/或HBeAg 陽性和/或HBV DNA 陽性,有的是新生兒出生時從其外周靜脈血HBV 血清標誌物(HBV marker,HBV-M)持續陽性至少3個月。HBsAg陽性孕婦妊娠晚期肌內注射HBIG 阻斷HBV 宮內感染的效果備受關注,但一直缺乏足夠有力的循證醫學證據[11]。HBIG 用量少,難以與母體內大量的病毒結合而起到減少病毒量的作用。另外,HBIG為異體蛋白,有抗原性,可能引起過敏反應,還可能在HBIG 的免疫壓力下誘發HBV 基因突變,影響乙肝疫苗預防效果。目前國內許多學者不推薦對HBsAg陽性孕婦妊娠晚期肌內注射HBIG,近期的多份研究報告提示HBIG 無助於阻斷HBV 母嬰傳播,多數專家不支持在妊娠期使用HBIG[12]。

三、切斷傳播途徑

1.分娩方式對HBV 母嬰傳播的阻斷作用:以往有學者建議採用擇期剖宮產降低HBV母嬰傳播率,認為擇期剖宮產可以避免頻繁宮縮導致的母嬰之間的輸血,減少胎兒在經陰道分娩時接觸母血污染的羊水、分泌物,進而減少HBV 的產時傳播。但是在引入對新生兒進行聯合免疫之後,近年的研究發現分娩方式對HBV 母嬰傳播的影響不大,因為乙肝疫苗和HBIG 主被動聯合免疫可以阻斷大多數產時傳播,HBV 感染已不再是剖宮產的指征[13]。

2.母乳餵養對HBV 母嬰傳播的影響:新生兒乙肝聯合免疫之後,母乳餵養與人工餵養的嬰兒HBV感染率相近(0和3%)[14]。在對新生兒進行乙肝疫苗和HBIG主被動聯合免疫之後,母乳餵養是安全的。多數專家對HBeAg陽性以及正在進行抗病毒治療的產婦仍不建議母乳餵養。

參考文獻(略)