我們為什麼想要吃飯？

「你為什麼想要吃飯？」「因為我肚子餓了。」三歲小孩都會回答。那麼我們為什麼會有餓或飽的感覺呢？為什麼肚子（胃）空了就感到餓，滿了就覺得飽呢？顯然，是因為我們體內有一個調節餓飽的機制，而控制感覺的中心，一定是位於中樞神經系統之中。生物學家很早就已經知道，在大腦腹面、丘腦的下方，有一塊很小的區域——下丘腦控制著很多生理機能，包括體溫、睡眠、內分泌、情緒反應、生殖、新陳代謝等等，也包括控制攝食。具有類似功能的腦細胞聚集在一起，稱為神經核。下丘腦有許多種神經核，哪一些是和控制攝食有關的呢？

我們可以用動物做兩類相反的實驗：刺激某團神經核，或破壞某團神經核，看動物各有什麼反應。比如在下丘腦中，有一團神經核叫腹內側核（這是根據其方位命名的），如果我們用微弱電流刺激老鼠的腹內側核，老鼠就停止攝食，即使肚子空空，也不感到餓。但是，如果我們加大電流，用電擊摧毀了老鼠的腹內側核，老鼠就會一直處於飢餓之中，不停地吃飯，把自己吃成了一個大胖子，甚至胖得無法轉身。這就證明了下丘腦的腹內側核控制著動物的攝食，而且是一個飽足中心，告訴動物吃飽了。

在下丘腦中，另有一團叫做前庭下丘腦核的神經核對攝食起相反的作用，它是進食中心：如果刺激它，老鼠就開始攝食；如果把它摧毀，老鼠就開始絕食，直到餓死。有些人可能會想，如果我們把腹內側核和前庭下丘腦核都破壞掉，會怎麼樣呢？實驗結果表明，動過這種手術的老鼠也是絕食而亡。因此，腹內側核起到的是抑制前庭下丘腦核的作用，如果前庭下丘腦核已經不存在，那麼有沒有腹內側核不會產生什麼不同了。

前庭下丘腦核刺激動物攝食，而腹內側核又對前庭下丘腦核起抑制作用，這就是中樞神經調控動物攝食的基本機制。但是實際的情形要比這複雜得多。還有其他神經核也參與了這個過程。而且這些神經核也並非專門用於控制攝食，它們也同時控制著其他生理過程。例如破壞掉老鼠的腹內側核，不僅刺激其攝食，也影響了其性行為和其他行為（例如，變得特別兇狠）。腦中的神經核用無數神經纖維聯繫在一起，組成了一個無比複雜的通訊網路，影響某個神經核的信號也會被傳遞到其他神經核，要清楚地分辨各個神經核的特定作用，是非常困難的。想想看，人腦有上千億個神經元，每個神經元又與數萬個其他神經元相連，這是一個多麼複雜的系統，想要直接搞清楚其細節，是一個不可能完成的使命。

但是我們可以通過其他的辦法，例如遺傳學和生物化學的辦法，來了解神經生理活動的一些細節。遺傳學讓我們能夠發現和研究某種基因突變的後果，而生物化學讓我們能夠在分子水平上研究生理機制。在1950年，人們發現有一個品系的小鼠食慾過盛，變得非常肥胖，其體重能達到一般小鼠的兩倍以上。經研究認為這是由於某一個基因發生了突變引起的，但當時對這個基因在哪裡、具體有什麼功能，都不清楚，只是簡單地把它命名為「ob基因」（ob是英文obese——肥胖——的縮寫），這個品系的小鼠被稱為ob小鼠。後來又發現其他基因突變也能使小鼠食慾過盛，分別用不同的名稱命名，其中比較重要的是1966年發現的db基因品系（db是英文diabetes——糖尿病——的縮寫）。

那麼究竟是什麼因子使得這些突變小鼠食慾過盛呢？很容易想到的一個實驗思路是，看看這些小鼠的下丘腦有什麼化學分子過量。人們發現，胖小鼠的下丘腦中含有過量的神經肽Y。這種神經肽有許多生理功能，不過我們在這裡關心的是它是否會影響攝食。的確如此，如果把神經肽Y注射到正常小鼠的腦中，它們就會食慾過盛，變得肥胖。看來小鼠肥胖的原因就是因為神經肽Y過量，我們已破解了這個肥胖之謎了？事情並沒有那麼簡單。

在上個世紀60年代後期和70年代早期，美國生物學家科爾曼（Douglas Coleman）用ob和db這兩個品系的胖小鼠做了一個聯體實驗：把兩種不同的小鼠的血管連接在一起，創造出了兩隻共用血液循環的聯體小鼠，這樣，在某隻小鼠血液中的物質，就會進入另一隻小鼠的體內併產生影響。他的實驗結果是這樣的：

把兩隻正常小鼠聯體，讓其中一隻過度攝食，導致另一隻胃口不佳、體重減輕

把ob胖小鼠和正常小鼠聯體：ob胖小鼠體重減輕

把db胖小鼠和正常小鼠聯體：正常小鼠停止攝食、體重減輕

把ob胖小鼠和db胖小鼠聯體：ob胖小鼠停止攝食、體重減輕，而db胖小鼠不受影響

這些實驗告訴了我們什麼呢？從第一個實驗我們可以推測，一旦正常小鼠吃飽了，血液中就會有一種飽足因子，抑制食慾。從第二個實驗我們可以推測，ob胖小鼠體內缺少這種飽足因子，因此攝食沒有節制，一旦從正常小鼠血液中獲得飽足因子，攝食就變得比較正常，體重也減輕了。從第三個實驗我們可以知道，db胖小鼠體內分泌過量的飽足因子，因此抑制了正常小鼠的攝食。第四個實驗也表明db胖小鼠分泌過量的飽足因子，抑制了ob胖小鼠的攝食。

把這些實驗綜合起來看，我們可以知道，ob胖小鼠食慾過盛的原因，是因為體內缺少一種飽足因子，也就是說生產飽足因子的基因（也就是ob基因）發生了突變，失靈了。而db胖小鼠食慾過盛卻另有原因，它並不缺飽足因子（也就是說它的飽足因子基因是正常的），但是飽足因子對它不起作用，我們可以推測，這是由於本來應該和飽足因子相結合的一種受體有缺陷，沒法與飽足因子結合，使得飽足因子不起作用，在體內累積下來。也就是說，db胖小鼠的飽足因子受體的基因（也就是db基因）發生了突變。

那麼這種飽足因子究竟是什麼呢？如果我們能夠把ob基因分離、克隆出來，就可以知道了。1986年，另一位美國生物學家弗里德曼（Jeffrey M. Friedman）開始著手克隆這個基因。他的實驗室整整花了八年，到1994年才把這個基因克隆出來。這個基因編碼一種激素，弗里德曼將之命名為瘦素（leptin，原自希臘語leptos，意思是「瘦」），這就是ob胖小鼠缺乏，而db胖小鼠過量分泌的那種飽足因子。如果每天都給ob胖小鼠注射瘦素，ob胖小鼠在幾天後攝食次數就急劇下降，而且能量消費增加，兩周後體重減輕了30％。相反地，瘦素對db胖小鼠不起作用。在1996年，db基因也被克隆出來，像預測的那樣，它的確編碼瘦素受體。

人體也有瘦素，它是由脂肪細胞製造、分泌的。如果我們吸收的食物過多，就轉化成脂肪儲存在脂肪細胞中，使脂肪細胞變大。肥胖主要是由於脂肪細胞儲存了脂肪之後變大引起的，而不是脂肪細胞數目增多，實際上我們在兒童時代脂肪細胞的數目就基本不變了。隨著脂肪細胞變大，它開始分泌更多的瘦素，沿著血液循環抵達下丘腦，抑制神經肽Y的合成，也就抑制了食慾。相反地，如果人開始節食，脂肪細胞縮小，瘦素的分泌變少，下丘腦中神經肽增多，也就刺激了胃口。瘦素還有其他的生理功能，例如會影響性成熟。

研究清楚我們為什麼想要吃飯的機制，不僅有重大的科學意義，而且有巨大的實用價值。在發達國家，肥胖是個重大的社會問題，比如在美國，大約有三分之一的人口有不同程度的肥胖，而全世界肥胖者據估計有三億人之多。肥胖不僅影響體形美觀，而且有害健康，容易患心血管疾病、糖尿病等多種疾病。因此，瘦素的發現引起了全社會的關注。人們馬上想到的是，能不能用它做為減肥藥？在1995年，瘦素才發現不久，加州一家生物技術公司就用2千萬美元買下了瘦素基因的專利，第二年開始進行人體臨床試驗。第一期臨床試驗的結果表明注射瘦素似乎能使某些人的體重有所減輕，於是進入了更大規模的第二期臨床試驗，但是結果很不理想，它的減肥效果並不比安慰劑強。2002年，臨床試驗被終止。人們想要找到一種減肥妙藥的夢想再次破滅了。

這是為什麼呢？一個原因是，只有極少數的肥胖者是由於缺乏瘦素引起的（目前全世界只發現幾個病例），對這些人來說，注射瘦素有非常顯著的效果。但是，絕大多數肥胖者體內並不缺少瘦素，恰恰相反，他們的體內有過量的瘦素，他們食慾過盛的原因，並不是由於缺乏瘦素，而是由於對瘦素不敏感，這可能有許多因素，例如，瘦素進不了下丘腦，或者像db胖小鼠那樣，瘦素受體有缺陷。

我們現在知道，除了瘦素和神經肽Y，還有許多其他的分子（例如促腎上腺皮質激素釋放激素、膽囊收縮素）參與控制攝食。控制攝食的分子機制實際上比我們上面所描述的要複雜得多，而我們才剛剛開始有了一點了解。不過，現在多數研究者都同意，一個人的「正常」體重基本上是由遺傳決定的。瘦素、神經肽Y和其他分子之間的相互作用，為一個人的體重和食慾確立了一個調定點，大致決定了一個人是胖是瘦，是胃口不佳還是食慾旺盛。肥胖是因為這個調定點較高。在人類進化史上，在食物缺乏的惡劣環境中，有一個較高的調定點實際上有生存優勢，能夠儘可能多地攝食儲存脂肪防備饑荒。只不過在富裕的社會，優勢變成了累贅而已。肥胖，是進化的遺產。

2004.2.17.