神經綜述：心房顫動患者口服抗凝葯相關腦出血的研究進展

口服抗凝劑(oral anticoagulant therapy，OAT)是心房顫動(房顫)患者預防腦卒中的基石。抗凝劑分為傳統的維生素K拮抗劑(vitamin K antagonists，VKA)、新型抗凝劑(novel oral anticoagulant，NOACs)直接凝血酶原抑製劑(達比加群)和Xa因子抑製劑(利伐沙班，阿哌沙班，依度沙班)。然而，OAT後發生的不良事件即藥物相關腦出血可給患者造成極大風險。Hart推測應用OAT只是暴露了患者原來的無癥狀腦出血，尤其是那些有潛在高血壓病或腦血管病的患者，自發性腦內出血(spontaneous intracerebral hemorrhage，SICH)的根本原因和口服抗凝劑相關腦出血(OAT-associatedintracerebral hemorrhage，OAT-ICH)是相同的，OAT只是激發因素。

在美國，華法林是OAT-ICH主要原因。房顫患者NOACs與華法林的療效和安全性比較：meta-analysis隨機試驗(III期臨床試驗)表明：房顫患者NOACs腦卒中顯著減少(19％，與華法林比較)，顱內出血發生率降低(51％，與華法林比較)，病死率降低(10％，與華法林比較)。應用NOACs可有一個良好的風險收益(表1)。

華法林

華法林是典型的維生素K拮抗劑，主要阻斷維生素K依賴的肝臟產生的凝血因子II，VII，IV和X進而影響抗凝功能，其治療窗相對較窄，需要動態緊密監測國際標準化比值(INR)。而且對不同患者個體，有多樣的劑效反應。華法林出血風險受以下因素影響。

1. 遺傳學：細胞色素P4502C9(CYP2C9)和維生素K環氧化物還原酶(VKORC1)的基因變異可能在藥物開始使用時影響華法林的劑量和出血風險，它們通過大幅放緩華法林新陳代謝和(或)增加機體對藥物的敏感性。

2. 華法林與藥物之間的相互作用：已被證實可增加嚴重出血的風險。對於幾乎半數的出血患者，華法林與至少一種藥物相互作用被認為是主要原因。容易與華法林發生藥物相互作用的藥物包括：抗真菌葯、降脂葯、對乙醯氨基酚、非甾體抗炎葯、選擇性5-羥色胺再攝取抑製劑、胺碘酮、奧美拉唑、氟尿嘧啶和西咪替丁。這些藥物與華法林相互作用的機制是抑制細胞色素P4502C9同工酶，通過提升S-華法林的血葯濃度增加出血風險。除此之外，上述藥物還可削弱血小板功能，從而增加華法林的出血風險。但是也有一些藥物通過增加肝清除率減弱華法林的抗凝效應，包括：巴比妥類葯、利福平和卡馬西平。

3. 危險因素：高齡(特別是>75歲)、高血壓病[特別是收縮壓>160mmHg(1mmHg=0.133kPa)]、腦血管病病史、INR>4。可能的危險因素：顯著INR值波動、腦澱粉樣血管病、合併應用阿司匹林、吸煙、酗酒、糖尿病、嚴重心臟病、肝病、腎功能不全、惡性腫瘤。

NoACs

從2009年開始，NOACs被批准用於非瓣膜房顫患者腦卒中的預防。此類藥物的優勢是起效快、受食物攝入維生素K影響小、藥物間相互作用少、無需常規抗凝監測，且監測的指標與血漿中清除方式與華法林也不同(表2)。

歐洲心臟協會提出HAS-BLED評分可以對應用華法林或是NOACs的房顫患者進行快速簡單的出血風險評估：H-高血壓(收縮壓>160mmHg)1分；A-腎和肝功能異常(各1分)1或2分；S-腦卒中1分；B-出血[指既往出血史和(或)出血易感性]1分；L-易變INR1分；E-高齡(如年齡>65歲)1分；D-藥物或乙醇(各1分)1或2分；如果HAS-BLED評分≥3，則提示需警惕出血風險和(或)推薦定期檢測。應用NOACs時，也應針對患者的個體情況對劑量進行調整，否則同樣會加重出血風險。

腎功能不全影響藥物代謝，進而增加出血風險，不同國家指南對於腎功能不全患者的推薦劑量也不盡相同(表3)。除腎功能外還應注意年齡與體重，對於年齡，歐洲ESC推薦：應用達比加群時≥80歲：110mg，bid；75-80歲：150mg，bid，也可以110mg，bid。而加拿大心血管學會(CCS)推薦：≥75歲：110mg，bid。對於體重，歐洲心臟病學會(ESC)推薦：體重≤60kg，依度沙班30mg，qd。此外，加拿大CCS推薦：年齡≥80歲，SCr≥1.5mg/dL，體重≤60kg滿足至少2項時，阿哌沙班由5mg，bid降為2.5mg，bid。

雖然NOACs相關腦出血發生概率與華法林比較顯著降低，但當發生致命性腦出血以及緊急手術時，仍需快速緊急逆轉由抗凝劑導致的凝血功能異常。NOACs特異性拮抗劑特徵(表4)。

影像學特點

頭顱CT是腦出血的首選影像學檢查方法。約60％的OAT-ICH患者在躺著接受掃描會出現「液平」現象，這是因為無法凝結的血液中血清漂在紅細胞之上而產生的。 「液平」很少見於凝血功能未受損的患者。

（圖：頭顱CT可見腦出血「液平」現象。引自：Pfleger MJ,Hardee EP,Contant CF Jr,Hayman LA.Sensitivityandspecificityoffluid-bloodlevelsforcoagulopathyinacuteintracerebralhematomas.AJNR Am J Neuroradiol.1994 Feb;15(2):217-23.）

治療策略

OAT-ICH是神經內科的危重急症，由不同抗凝劑導致的腦出血治療方案也是不同的。

1. 血壓管理方面：2010年美國心臟協會關於腦出血指南，建議收縮壓應保持低於160mmHg，顱內壓增加患者，血壓在180mmHg左右才能保證高顱壓患者的腦灌注壓。而且還要從減少藥物吸收、去除循環藥物、排泄增加、滅活藥物、增加靶向藥物、強化凝血功能著手。

2. 華法林相關腦出血抗凝的逆轉治療方法包括：維生素K、新鮮冰凍血漿(FFP)、凝血酶原複合物(PCC)、重組凝血因子Vlla(rFVIIa)。華法林相關性腦出血的各種逆轉劑用法及注意事項見表5，各指南也有不同的治療方案(表6)。

3. 新型抗凝劑相關腦出血治療方案：3項隨機臨床試驗表明NOAC-ICH病死率為45％-67％，而大多數倖存者存在永久性殘疾。但對於NOAC-ICH急性期的特徵與疾病自然發展目前尚知之甚少。據了解，接受OACs的腦出血患者沒有大樣本前瞻性研究數據。現有證據均為小樣本回顧性研究分析，對於非特異性拮抗劑與特異性拮抗劑的研究都很少。然而，治療的概念從VKA-ICH推到NOAC-ICH具有局限性，因為NOACs和VKA具有不同的葯動學現象(表7)。此外，AHA/ACC/HRS指南推薦：2014年4月達比加群特異性逆轉劑idarucizumab通過突破性療法認證，2015年10月16日作為達比加群緊急逆轉藥物開始應用於人類，每小瓶Praxbind 1含有2.5g/50mL idarucizumab。OAT逆轉劑andexanet alfa於2013年11月通過突破性療法認證，而且2015年2月作為治療中孤品藥物，但目前尚未批准作為逆轉劑在人類使用。

臨床醫生必須認真評估潛在益處和風險之後做出決定是否扭轉抗凝治療。患者有以下情況應該考慮臨床逆轉：首先，嚴重出血導致血流動力學改變，器官功能障礙或需要大量輸血；其次為患者24h內接受抗凝血劑，且需要緊急手術或已知有顯著出血風險的侵入性操作。Becker等建議接受NOACs治療患者嚴重或危及生命的出血管理(圖1)。

OAT-ICH後重新啟動抗凝適應證和時間

目前，沒有信息提供複發腦出血準確估計。人工心臟瓣膜的年輕患者複發性腦出血概率比老年房顫患者要低。腔隙性腦梗死、腦白質疾病、臨床無癥狀微出血的存在可有助於ICH的複發。控制血壓至關重要，降低收縮壓10mmHg會降低一半的ICH複發率。

在華法林相關腦出血後，不同文獻報道停用華法林的時間從1-2周至4-6周不等。有研究認為華法林相關的ICH在抗凝逆轉後7-14d發生血栓栓塞風險較低。如果INR得以糾正，出血後48h可開始應用低劑量皮下注射肝素或低分子量肝素，華法林可在出血後7-14d重新啟動。經歷過華法林相關腦出血的患者可考慮應用NOACs，NOACs較華法林可以更好的平衡複發ICH和複發性血栓栓塞。

老年房顫患者的抗凝問題探討

華法林 最佳抗凝強度一般認為老年房顫患者腦卒中華法林一級預防INR值應控制在2.0-2.5，但有研究表明INR 1.6-1.9可預防80％-90％原來認為需要用更高抗凝強度預防的腦卒中，同時也減低了OAT-ICH風險。老年房顫患者腦卒中一級預防抗凝強度的最佳目標INR範圍應略低於一般，建議：INR 1.8-2.8(目標2.3)，而不是INR 2.0-3.0(目標2.5)。對於二級預防，現有試驗數據推薦INR 2.5-2.9都是非常有效的。

新型抗凝劑 腎清除率隨著年齡的下降，可能會導致藥物蓄積提高了出血風險和其他不良反應。在NOACs中腎清除在達比加群，利伐沙班，阿哌沙班中各不相同。阿哌沙班具有最低的腎清除百分比。ARISTOTLE trial表明：無論腎功能，阿哌沙班與華法林相比，可減少腦卒中發生率、病死率、大出血率。因此，阿哌沙班是中度腎功能損害患者或年齡有關腎功能障礙老年患者的一個合適選擇。

結語

目前，對OAT-ICH的了解仍然有限。雖然新型抗凝劑較前應用增多，但短期內臨床應用最多的還是華法林，最常見的引起腦出血的抗凝劑也是華法林，其規範治療準則仍沒有統一，而且對於出現風險等級也沒有明確總結，是臨床上的大問題。除此之外，NOACs-ICH治療方案還在研究中，希望在不久的將來這些問題都能得到完美答案。臨床中應注意個體差異，認真評估風險一效益，做出最合理的治療選擇。

中國臨床神經科學雜誌2017年3月第25卷第2期

作者：王晶 周珊珊 王勛 張黎明（哈爾濱醫科大學附屬第一醫院神經內科）

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