嚴重MRSA感染的治療：目前治療和進展

金黃色葡萄球菌為「ESKAPE病原體」之一，儘管對甲氧西林耐葯的金黃色葡萄球菌（MRSA)發病率有所下降,但仍被認為需要緊急研發新的治療藥物。萬古黴素是通過抑製革蘭氏陽性病原體細胞壁合成的具有優良活性的糖肽類藥物，一直是治療MRSA的主力。然而，與甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌（MSSA）相比，MRSA感染與發病率和死亡率增加有關。萬古黴素的缺陷已經被認識，即比苯唑西林殺菌更慢，在肺和中樞神經系統中滲透性差，及危重病人頻繁劑量不足使用致分布容積和腎超濾增加。

四個主要策略可以用來應對萬古黴素使用的相關問題。

一、對於肺炎和菌血症患者，使用萬古黴素的個體化給葯達到AUC / MIC≥400的PK / PD的目標，似乎可改善臨床結局。根據2009年美國傳染病協會（IDSA）治療指南，萬古黴素負荷劑量為25-30 mg/kg（實際體重），然後是15-20mg/kg q8-12小時維持。萬古黴素血清水平和萬古黴素MRSA的MIC必須定期測量。谷濃度推薦水平在15-20μg/mL之間，但高萬古黴素MIC感染目標達到的概率極低，且MIC值高於1μg/mL可顯著預測治療失敗和死亡率。因為高萬古黴素MIC和用氟氯西林治療MSSA感染的結果有相似的聯繫，這些結果可能不能反映抗生素本身失效，不如說為特殊病原體毒力特徵的一種標誌。對於MRSA的MIC> 1μg/ mL的患者，把治療目標濃度訂的更高一些似乎是明智的。但是，更高劑量與腎毒性的發生率增加相關。和間歇性給葯比較，連續輸注與腎毒性發生率降低（腎毒性閾值約28μg/mL），更高的穩態濃度，更快達到目標濃度，在血清濃度更少的變異性，及更簡單的AUC評估相關；然而，沒有證據表明連續方案的有效性。

二、使用新近研發的具有抗MRSA活性的抗生素。全球沒有藥物顯示優於萬古黴素治療MRSA感染，可能的例外為利奈唑胺對醫院獲得性肺炎（HAP）的治療。一個多中心隨機對照試驗（RCT）比較萬古黴素對利奈唑胺治療MRSA HAP表明臨床和微生物治癒率利奈唑胺組顯著高於萬古黴素組，但60天死亡率相似。一項最近的meta分析納入上述試驗並觀察到利奈唑胺和萬古黴素相似的療效，包括微生物學證實的MRSA肺炎。達托黴素被肺表面活化劑滅活，目前是在治療MRSA菌血症對萬古黴素顯示非劣效性的唯一的抗生素，甚至對於高萬古黴素MIC 的MRSA感染一種可能的優勢。達托黴素8-10mg/kg/天的劑量應該用於複雜的菌血症，並且可與其他藥物聯合，既改善結局並減少耐藥性的出現，後者主要與之前萬古黴素暴露及假體相關。頭孢洛林和頭孢托羅，由於青黴素結合蛋白PBP2a的親和性頭孢菌素具有抗MRSA的體外活性，在MRSA的治療中提供了巨大前景，相比糖肽用於治療MSSA感染，作為β內醯胺與改善臨床結局相關。替加環素具有體外抗MRSA感染的甘氨醯環素活性，不推薦作為治療嚴重MRSA感染的一線治療，高死亡率的報告和較低的治癒可能由於PK/PD所致，包括高蛋白結合，標準劑量不足的AUC /MIC，低血清濃度和差的組織滲透性。但是，在聯合方案中它對於皮膚和軟組織或腹腔內感染可能有用。奧利萬星，達巴萬星和特拉萬星是半合成脂多肽萬古黴素的類似物，三個均顯示對MRSA和萬古黴素中介的金黃色葡萄球菌（VISA）和耐萬古黴素金黃色葡萄球菌（VRSA）活性。前兩藥物由於長半衰期和複雜PK使他們不適合危重病人，除非不存在其他選擇。

三、聯合用藥。兩種主要活性藥物聯合（如萬古黴素加利奈唑胺）或慶大黴素或利福平聯合萬古黴素或達托黴素並沒有證明有協同作用。雖然MRSA是固有的耐幾乎所有的β-內醯胺抗生素，但在多個體外研究和少量的觀察性研究中，這一類的藥物一貫顯示出與萬古黴素或達托黴素的協同作用的證據。該機制可能包括β-內醯胺誘導抗金黃色葡萄球菌的宿主防禦肽活性增強，β-內醯胺誘導MRSA細胞壁的改變，其可提高與萬古黴素結合，或「蹺蹺板」效應，藉以降低萬古黴素敏感性使mecA的轉錄減少和增加β-內醯胺的易感性。關於MRSA菌血症患者的回顧性單中心研究中，那些接受萬古黴素加一個β-內醯胺的患者比接受萬古黴素單獨的患者更可能經歷MRSA根除。最近，關於MRSA菌血症的多中心RCT中，患者接受萬古黴素1.5 g IV每日兩次，並隨機分配氟氯西林2 g IV q6h，7天或無額外治療，聯合治療組顯示出MRSA菌血症持續更短的時間，但28和90天死亡率，轉移性感染，腎毒性或肝毒性無差異。

四、抗金黃色葡萄球菌主動和被動免疫治療。這是正在進行深入的研究工作，不幸的是，幾乎所有嘗試提供對金黃色葡萄球菌主動免疫均失敗且專家不知道這種方法可能所致的臨床意義。非特異性被動免疫治療已被報道用於控制金黃色葡萄球菌外毒素是有用的。專家目前推薦高劑量非特異性人免疫球蛋白和抗生素聯合使用可能抑制機體對克林黴素，利福平或利奈唑胺等產物刺激的反應。生物技術導致高特異性人單克隆抗體產生。那些旨在金黃色葡萄球菌毒素A具有針對MSSA和MRSA的療效，似乎非常有前途，他們作為金黃色葡萄球菌感染的預防（MEDI4893：NCT02296320）或輔助治療（AR-301：NCT01589185），目前正在進行多中心II期臨床研究。

總之，危重病人的萬古黴素個體化給葯，旨在實現AUC/MIC≥400，因此監測血清水平和Etest萬古黴素MIC信息是正確的萬古黴素使用策略。 HAP/VAPMRSA患者和MRSA菌血症患者，利奈唑胺和達托黴素均可優選，特別是在高MIC MRSA和正使用高劑量達托黴素和聯合治療時。難治療的MRSA菌血症患者，萬古黴素或達托黴素聯合抗葡萄球菌的β-內醯胺可能改善微生物根治的結局。

原文請參閱Intensive Care Med. 2016. DOI 10.1007/s00134-016-4572-4

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