妊娠期輕中度高血壓良藥：拉貝洛爾和硝苯地平

07-19

高血壓是妊娠期常見疾病，嚴重影響了母嬰健康，是孕產婦和圍產兒病死率升高的主要原因。妊娠期高血壓的治療過程中，孕婦妊娠期的生理學改變及妊娠期高血壓疾病的病理生理改變均能影響所用藥物的代謝和藥效。目前，常用的降壓藥均缺乏葯代動力學及藥效學上的證據，所以常導致妊娠期高血壓的治療不規範。口服拉貝洛爾和硝苯地平是治療輕中度高血壓的良好選擇，尤其是妊娠期高血壓及妊娠合併慢性高血壓。

美國德克薩斯州醫學院的專家 Shannon M.Clark 教授等人對於目前妊娠期口服降壓藥物治療高血壓的選擇及方法做了詳細的總結，並發表於 Seminars in Perinatology 期刊上。

妊娠期的生理學改變對所用藥物的葯代動力學（PK）及藥效學（PD）均會產生很大的影響。孕婦胃腸蠕動下降會導致胃排空延遲從而影響口服藥物的吸收，同時肝臟的代謝也有所下降。由於母體的腎血流量、腎臟濾過率及肌酐清除率均增加了 50%，所以水溶性藥物的腎臟代謝增加。母體血流量的增加導致血清蛋白濃度的下降，降低了某些藥物的蛋白結合。總之，這些生理學變化帶來的一系列影響降低了妊娠期藥物的血清濃度，增加了藥物的清除率，同時也降低了藥效。

妊娠期的生理改變也會改變藥物的臨床藥效，所以醫生在開處方時應該考慮到這些改變。但是，妊娠期藥物研究受到了醫學倫理學的限制。因此，臨床醫生不得已只能根據非孕期成人的用藥方法及參考一些不完善的數據來開處方。選擇一種藥物需考慮到妊娠期生理改變對此種藥物代謝的潛在影響，從而決定合適的劑量及服藥的間隔時間。醫生應該制定出劑量方案以確保能夠維持藥物的治療濃度而又不使母體暴露於過量藥物，尤其是孕期需要持續治療的疾病，如糖尿病和高血壓。

妊娠期高血壓及妊娠合併慢性高血壓

高血壓是妊娠期常見疾病，嚴重影響母嬰健康，是孕產婦和圍產兒病死率升高的主要原因。通常，妊娠期輕中度高血壓是指收縮壓在 140 mmHg～159 mmHg 之間，舒張壓 90 mmHg～109 mmHg 之間（發病率約 7%～9%），而且重度高血壓是指收縮壓 ≥ 160 mmHg 或舒張壓 ≥ 110 mmHg。

妊娠合併慢性高血壓是指孕前或妊娠 20 周之前有血壓升高或妊娠 20 周以後首次診斷高血壓並持續到分娩或產後 48 h，不伴有蛋白尿，發生率分別為 1%～5% 和 6%～7%。妊娠合併慢性高血壓（CHTN）和妊娠期高血壓（GHTN）如果血壓持續在輕中度範圍波動，可以在妊娠期及產後口服降壓藥物來治療。如果血壓嚴重升高，必要時應該靜脈給葯，需同時評估子癇前期的發展情況（發病率 5%～7%）。子癇前期是妊娠期高血壓疾病的一種，發生於妊娠 20 周以後伴蛋白尿及其他一些癥狀體征。

如果血壓始終在輕中度範圍波動，那麼 CHTN 和 GHTN 可以擁有良好的母嬰結局，但也可能會使早產及胎兒畸形的發生率增高。嚴重的高血壓會增加母親及新生兒的病死率，包括腦出血、胎盤早剝、宮內生長受限、早產及胎死宮內等。由於重度高血壓可在任何一種妊娠期高血壓疾病中及妊娠的任何時間甚至是產後出現，所以治療輕中度高血壓的目的是防止其進一步發展。從 CHTN 或 GHTN 發展為子癇前期常是不可預知的，而且一旦成為子癇前期就可能會迅速出現母嬰的不良結局。

GHTN 和 CHTN 的治療

控制高血壓及血壓監測的目的是為了預防和治療母體的重度高血壓，儘可能在安全的前提下延長孕周使胎兒更加成熟，最大程度上降低胎兒的藥物暴露。已有的 Meta 數據分析顯示，儘管妊娠期輕中度高血壓的治療可能會降低重度高血壓的危害，但並沒有降低子癇前期的發病率，對母親及圍產兒的結局也並無影響。因此，妊娠期的降壓治療需在控制母體血壓及胎兒藥物暴露危害之間權衡利弊。

大家普遍認為，在妊娠期高血壓疾病的任一階段發生的重度高血壓均需積極有效的治療以防止併發症的發生。然而，一小部分人認為不僅要治療妊娠期輕中度高血壓，還要找到血壓的最佳控制方式。輕中度高血壓的藥物治療可能會防止血壓急速地升高，而且藥物作用下的小動脈擴張也會提高組織灌注。另一方面也應考慮到妊娠期短時間內的血壓輕度升高對母體並不會產生嚴重後果，但如果血壓降低可能會危害胎兒的血流灌注。

一些專家委員會為了最大程度上降低母體的器官損傷，建議收縮壓在 150～160 mmHg 之間和（或）舒張壓在 100～110 mmHg 之間是需要治療的。另一些專家委員會根據是否存在合併症如妊娠期糖尿病或腎病來指導輕中度高血壓的治療。在輕中度高血壓的治療中應避免血壓過度下降，否則會出現胎盤灌注不足及胎兒生長受限。

妊娠合併慢性高血壓（CHTN）的孕婦如果血壓控制在 140/90 mmHg 以下是可以不治療的，但需要密切隨訪，因為血壓有可能會在中期妊娠以後開始升高。而一些患有 CHTN 的女性需要在整個孕期持續口服降壓藥，甚至需要加大劑量或聯合用藥。對於妊娠期高血壓（GHTN）患者需根據血壓嚴重程度決定是否口服降壓藥。

甲基多巴和拉貝洛爾通常作為一線降壓藥來使用，噻嗪類和鈣離子通道拮抗劑可作為二線治療藥物。ACEI、ARBs 和腎上腺素抑製劑則不能用於懷孕及備孕的婦女。這些藥物的安全性及相對療效仍缺乏足夠的數據支持，尤其在早期妊娠。目前大家一致認為甲基多巴應用較持久廣泛且沒有出現母嬰的不良結局。

拉貝洛爾是一種新的三代 β 受體拮抗劑和 α1 受體拮抗劑，可以使血管舒張。它是一種非選擇性的 β 以及突觸後的 α1 受體拮抗劑藥物，在口服的情況下拉貝洛爾拮抗 β 受體與 α 受體的比是 3:1。小劑量時，β 受體的拮抗作用更為明顯；大劑量時，α 受體的拮抗作用則變會變強。拉貝洛爾還可以通過刺激 β2 受體使外周血管阻力降低而對心率和心輸出量則無明顯影響。總之，拉貝洛爾的降壓作用可通過拮抗 α1 受體使血管舒張及活化 β2 受體使血管平滑肌舒張。

許多委員會專家認為拉貝洛爾可作為妊娠期輕中度高血壓的一線治療藥物。拉貝洛爾可以通過降低外周血管的阻力來降低血壓，而心輸出量則無明顯的降低，母體心率及胎盤血流灌注也沒有明顯改變。最經典的用法為初始劑量每天 100 mg，分兩次服用，逐漸增加到每天 100 mg～400 mg，分兩次到四次服用，最大劑量不超過每天 1200 mg。

目前的研究發現在妊娠期使用 β 受體拮抗劑與致畸性並無明顯關係，妊娠期口服拉貝洛爾的主要關注點是胎兒宮內生長遲緩。CHTN 孕婦的嬰兒患呼吸窘迫綜合征、敗血症及癲癇需要住院的幾率高於口服拉貝洛爾的孕婦的孩子。使用拉貝洛爾需要考慮的另一個問題是新生兒的低血糖。

非孕期的成人口服拉貝洛爾在腸道很快會被完全吸收，60～90 分鐘後血葯濃度達到高峰。有專家認為一天兩次口服拉貝洛爾對於妊娠期婦女的降壓治療是有效的，但這是否為最佳方案，目前專家們還未達成共識。對於一天兩次口服拉貝洛爾控制血壓不理想的孕婦可以採用一天三次的方法。

硝苯地平屬於鈣離子通道阻斷劑（CCB），在妊娠期高血壓的治療中是 CCB 類藥物裡面應用最廣泛的，它在妊娠晚期應用比較多。硝苯地平的三種劑型：第一種是短效的膠囊製劑，30 分鐘藥效達到高峰，一般用於治療重度高血壓；第二種是片劑，在幾個小時內藥效達到高峰，用於治療中重度高血壓；第三種是緩釋片，能夠在長達 24 小時及以上釋放藥物，一天一次用於非重度高血壓。常規推薦硝苯地平片的劑量是一天 2～3 次，每次 10～20 mg（最大劑量 180 mg/d），硝苯地平緩釋片建議一天口服 30～60 mg（最大劑量 120 mg/d）。

在 CCB 類藥物中，妊娠期口服硝苯地平是最佳選擇。沒有實驗數據說明這類藥物有致畸、降低胎兒血壓或改變子宮胎盤血流的作用。妊娠晚期 CCBs 類藥物可能會在分娩時抑制宮縮從而發生宮縮乏力和產後出血。但也有研究顯示，在晚期妊娠時使用 CCBs 類藥物治療高血壓並不會增加產後出血的風險。

CCBs 藥物口服後迅速且完全被腸道吸收，有專家表示孕婦口服硝苯地平的間隔時間縮短可能會有更好的降壓效果。與非妊娠期相比，妊娠期硝苯地平血葯濃度的高峰及半衰期都是降低的，而藥物清除率卻是增加的。所以，研究人員建議在妊娠期應加大服用的劑量，縮短服藥的間隔，這樣才能達到與非妊娠期相似的降壓效果。

儘管在治療妊娠期高血壓是否有利的問題上仍存在爭議。但是，目前 GHTN 或 CHTN 孕婦在妊娠期血壓控制的最佳閾值與目標尚無一致結論，這與個體差異及實際的依從性有很重要的關係。幾乎沒有大樣本量的隨機試驗及 Meta 分析來確定最佳的治療方案並提供有用的指導。

拉貝洛爾和硝苯地平對於治療輕中度高血壓是較好的選擇，並且也有一些關於這些藥物在妊娠期使用安全性及有效性的實驗數據，這些藥物會越來越多地作為一線藥物使用，所以評估這些藥物在妊娠期使用的有效性及安全性是非常重要的。總之，拉貝洛爾及硝苯地平對妊娠期輕中度高血壓治療是需要更進一步研究的。