尋常型天皰瘡診斷和治療的專家建議

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尋常型天皰瘡（pemphigus vulgaris，PV）是天皰瘡中最常見類型，其主要特點是血清中產生針對錶皮細胞間橋粒的自身抗體，臨床表現為鬆弛性水皰、大皰，伴有頑固性、痛性黏膜糜爛和潰瘍，組織病理出現特徵性棘層松解現象。

中國醫師協會皮膚科醫師分會自身免疫疾病亞專業委員會

PV治療的主要目的是控制病情，促使皮損和黏膜儘快癒合，減少治療的不良反應和提高患者的生活質量，力爭長期緩解，直至痊癒。治療的挑戰在於長期穩定控制病情、減少複發、避免長期應用糖皮質激素（簡稱激素）和免疫抑製劑的不良反應，減少激素用量。由於該病較少見，大樣本隨機、雙盲、安慰劑對照的前瞻性研究較少。歐洲和日本已經形成了自己的治療共識，但目前我國尚無類似共識形成。本文在綜合不同國家和地區共識性文獻的基礎上，結合中國國情，經國內不同地區的專家反覆討論修訂，形成了PV的診斷和治療指導性意見和建議。

天皰瘡的基本發病機製為抗橋粒芯蛋白抗體導致表皮細胞間的連接破壞，出現水皰、大皰（圖1）。PV的靶抗原是橋粒芯蛋白3（Dsg 3），而落葉型天皰瘡的靶抗原是橋粒芯蛋白1（Dsg1）。PV可分為黏膜主導型和皮膚黏膜型。天皰瘡患者水皰在表皮中位置的多樣性可用Dsg補償理論解釋。在表皮內，Dsg3在基底部的角質形成細胞高表達，Dsg1在表皮全層表達，特別是表皮的上部表達更高。而在口腔黏膜和食管，Dsg3表達於整個上皮層，Dsg1除了在基底部表達外，在上皮全層表達較弱。

1. 落葉型天皰瘡：血清中僅檢測到抗Dsg1抗體，由於Dsg3可彌補由於抗Dsg1抗體導致的細胞間松解，所以在表皮基底部不出現水皰，僅在表皮上部出現；而在黏膜方面，由於Dsg3可補償抗Dsg1導致的黏膜損害，故黏膜損害較輕，或沒有。

2. 黏膜主導型PV：血清中僅有抗Dsg3，由於Dsg1可補償抗Dsg3抗體造成的Dsg3的損傷，故皮膚損害較輕，或沒有損害；由於Dsg1無法彌補抗Dsg3抗體對Dsg3的破壞，故黏膜損害較重。

3. 皮膚黏膜型PV：由於存在抗Dsg1和抗Dsg3抗體，Dsg1和Dsg3均被破壞，出現皮膚和黏膜損傷［1］。

尋常型天皰瘡發病機制模式圖（摘自Bolognia JL, Jorizzo JL, Rapini RP, 等. 皮膚病學. 朱學駿, 王寶璽, 孫建方, 等主譯. 2版. 北京: 北京大學醫學出版社, 2011: 530.）

50%的PV患者先有口腔損害，然後出現皮損，從口腔損害到皮損出現的間隔約3個月至1年。頰黏膜和咽部最常見，生殖道黏膜次之，表現為持續性、痛性糜爛或潰瘍，明顯影響進食。皮損表現為鬆弛性水皰和大皰，Nikolsky征陽性多出現在正常皮膚表面，少數出現在紅斑基礎上，水皰易破，形成糜爛面，多數患者沒有瘙癢。皮損多分布於胸背部、面部、頭部、腋窩、腹股溝、臀部等。40 ~ 60歲年齡多見，女性較男性易受累［1］。皮膚黏膜型不僅有廣泛的皮損，而且出現嚴重的黏膜損害，而黏膜主導型多數為黏膜損害，皮損輕微較局限或沒有損害。

1. 組織病理：選擇新發（24 h內）小水皰作為標本來源。PV組織病理表現為基底層上部棘層松解細胞。

2. 直接免疫熒光（DIF）：選擇皮損周圍1 cm處的紅斑或正常皮膚取材。DIF表現為基底層上或表皮全層表皮細胞間網格狀IgG和（或）C3沉積。

3. 間接免疫熒光（IIF）：以猴食管上皮或者人的正常皮膚為底物，患者血清的抗表皮細胞間抗體可在猴食管上皮或正常人皮膚出現網格狀沉積。該抗體滴度與病情嚴重程度相平行。

4. ELISA檢測抗橋粒芯蛋白抗體：黏膜主導型PV以抗Dsg3為主，皮膚黏膜型抗Dsg1和抗Dsg3均可陽性，且抗體含量與病情嚴重程度相平行。

5. 免疫印跡：黏膜主導型PV患者血清可識別Dsg3（130 000）蛋白，皮膚黏膜型可識別Dsg1蛋白（160 000）和Dsg3（130 000）蛋白。

（二）診斷標準：

1. 臨床表現：①皮膚出現鬆弛性水皰和大皰，易破；②水皰和大皰破潰後形成頑固性糜爛；③可見的黏膜區域出現非感染性水皰或糜爛；④Nikolsky征陽性。

2. 組織病理：表皮細胞間水皰形成（棘層松解）。

3. 免疫診斷指標：①皮損區域或皮損周圍正常皮膚DIF示IgG和（或）補體沉積於表皮細胞間；②IIF檢測到血清中出現抗細胞間抗體或ELISA檢測到血清中出現抗Dsg抗體。

滿足「臨床表現」中的至少1條、「組織病理」、「免疫診斷指標」中的至少1條即可確診。滿足「臨床表現」中至少2條、「免疫診斷指標」中2條亦可確診［1］。

目前有多種評估體系［1?2］，但以天皰瘡疾病面積指數（pemphigus disease area index，PDAI）應用最多， 是目前國際上公認的天皰瘡病情評估方法。PDAI 包括3個方面的評估：皮膚、頭皮和黏膜。皮膚解剖部位分為耳、鼻、面部、頸部、胸部、腹部、後背及臀部、上肢、手、下肢、足、生殖器，黏膜解剖部位分為眼、鼻、頰黏膜、硬齶、軟齶、上齒齦、下齒齦、舌、舌下、唇黏膜、後咽部、肛門、泌尿生殖道黏膜。皮膚、頭皮損害包括活動性損害（糜爛、水皰和新發紅斑）和陳舊性損害（炎症後色素沉著或皮損癒合後紅斑）。皮膚活動性損害包括6個等級，分別記為0、1、2、3、5和10分，0分：無；1分：1 ~ 3個皮損，且最多1個皮損直徑大於2 cm，沒有皮損大於6 cm；2分：為2 ~ 3個皮損，至少2個皮損超過2 cm，沒有皮損超過6 cm；3分：超過3個皮損，沒有皮損超過6 cm；5分：超過3個皮損，至少1個皮損超過6 cm；10分：超過3個皮損，至少1個皮損超過16 cm，或者整個區域受累。頭皮損害分6個水平，分別計0、1、2、3、4、10分，0分為未受累，1分為累及頭皮的一個象限，2分累及2個象限，3分累及3個象限，4分累及4個象限，10分為整個頭皮受累。陳舊性損害有則為1分，無則為0分。黏膜損害包括糜爛或水皰，0分：無；1分：1個；2分：2 ~ 3個；5分： > 3個或2個損害大於2 cm；10分：整個區域受累。活動性損害共250分，輕度0 ~ 8分，中度9 ~ 24分，重度 ≥ 25分。PDAI是一個可靠的評估輕中度PV患者的評價體系，每個解剖部位都單獨計算，不需計算體表面積。但PDAI操作較複雜，同時不適宜中重度PV患者。

日本學者提出的天皰瘡病情嚴重程度評分（Japanese pemphigus disease severity score，JPDSS）評估標準［1］，操作較簡單，實用，適合於門診患者進行快速評估，且對中重度PV患者評估更準確（表1）。

國內學者也提出了自己的分級標準，如按照水皰數量的分級方法：輕度為 < 20個水皰，黏膜1="" ~="" 2小片；中度為20="" ~="" 40個水皰，黏膜3="" ~="" 5小片；重度為=""> 40個水皰，黏膜 > 5小片。按照皮損受累面積占體表面積（BSA）百分比的方法分為：輕度（< 10%bsa）；中度（30%左右）；重度（=""> 50%）。但這些標準均缺乏相應的臨床驗證試驗及信度和效度評估。

此外，血清中抗Dsg抗體水平亦可部分反映病情嚴重程度，可作為評價病情的標準之一。當皮損消退，臨床癥狀逐漸緩解，抗Dsg抗體水平下降但仍可陽性。在疾病得到有效控制進入維持階段治療時，仍有50%以上的患者Dsg3和Dsg1並未轉陰［3］。抗Dsg水平不用於治療後不同患者病情嚴重程度的比較，因為即使兩個PDAI分值相同的患者，其抗Dsg水平可能不同。然而，對同一患者，在治療的不同階段，抗Dsg抗體水平可作為病情評估指標，其水平下降可作為激素減量指標之一。如果在治療期間，患者抗體水平上升，提示患者病情複發或加重，需密切隨訪，但並不能以此增加激素或免疫抑製劑劑量，如果出現新發水皰和糜爛，則需更改治療方案。此外，抗Dsg1抗體持續高水平，提示皮損複發可能性較大，而抗Dsg3持續高水平，並不預示黏膜損害複發［4］。

國際天皰瘡委員會在2008年制定了被大家廣泛接受的天皰瘡各階段的定義［2］。

基線：臨床醫生開始治療的日期。

病情控制：無新發水皰出現，原有水皰逐漸乾涸。病情控制時間也就是鞏固治療的開始。

鞏固治療的終點：在至少2周內無新發水皰且80%已有皮損癒合。此時開始激素減量。

完全消退：無新發或陳舊性皮損至少2個月。此時患者開始接受最小劑量治療。

複發：每月新發皮損超過3個，且在1周內不能自愈，或在已經控制病情患者身上原有皮損增大。

治療失敗：足量激素（潑尼松）1.5 mg·kg?1·d?1治療3周聯合或不聯合下列藥物：環磷醯胺2 mg·kg?1·d?1 12周；硫唑嘌呤2.5 mg·kg?1·d?1 12周；甲氨蝶呤20 mg/周12周或嗎替麥考酚酯 3 g/d 12周，治療後仍有新發皮損，或陳舊性皮損繼續擴大或不再癒合定義為治療失敗（以體重75 kg為例）。

分為初始治療階段和維持治療階段。初始治療階段是指從開始治療到病情得到控制、激素開始減量的時間，一般在開始治療後的2 ~ 4周。疾病的早期階段給予充分的治療至關重要。由於IgG的半衰期為3周，即使經過有效治療，B細胞產生抗體的能力被抑制，但IgG下降仍需要一段時間。如果2 ~ 4周沒有出現顯著效果，可以調整治療方案。PV治療前和治療期間應進行詳細體檢。見表2。

（一）激素（推薦等級A）［5］：系統應用激素是PV的一線治療方案。病情控制一般需數周，完全消退需數月，停止治療需2年或更長時間。輕度患者（PDAI 0 ~ 8分）初始劑量潑尼松為0.5 mg·kg?1·d?1；中度患者（PDAI > 9）1.0 mg·kg?1·d?1，如果2周內沒有控制病情，劑量升至1.5 mg·kg?1·d?1，不需繼續增加劑量；重度患者（PDAI ≥ 25）初始劑量1.5 mg·kg?1·d?1，不再增加劑量，並同時應用免疫抑製劑。

病情控制開始減量，激素減量方法國內外差別較大［4?7］。歐美國家減量速度較快，而國內學者減量較慢［6］。建議潑尼松60 ~ 90 mg/d時，每1 ~ 2周減20%；40 ~ 60 mg/d，每1 ~ 2周減10 mg；20 ~ 40 mg/d，每月減5 mg；達20 mg/d時，每3個月減5 mg，直至減至0.2 mg·kg?1·d?1或10 mg/d長期維持，部分患者可用更低劑量維持。自初始治療到維持治療的時間一般在2年左右。當激素和免疫抑製劑合用時，應首先降低激素的劑量，當激素減至0.2 mg·kg?1·d?1或10 mg/d，可逐漸降低免疫抑製劑的劑量。如果在減量過程中出現新發水皰，數量 < 3個，首先外用強效激素，如果1周後沒有控制，仍有新發水皰1="" ~="">

在應用上述推薦劑量激素聯合免疫抑製劑治療失敗的患者，可考慮下列衝擊治療。在衝擊治療的多種方案中，以甲潑尼龍衝擊治療最常用。甲潑尼龍500 mg或1 000 mg 靜脈滴注，連用3 d，然後恢復到衝擊前的激素治療劑量。如果效果不好，3周後可重複衝擊1次，一般2個周期後皮損基本消退。衝擊治療前多與免疫抑製劑聯用，衝擊治療期間免疫抑製劑不需停葯。部分患者衝擊治療好轉後會複發，再次衝擊仍然有效。

（二）免疫抑製劑：中重度患者應早期在激素治療的同時聯合應用免疫抑製劑，特別是存在糖尿病、高血壓、骨質疏鬆等的患者，更需早期聯合。聯合應用免疫抑製劑可縮短激素開始減量的時間，且可以在激素減量過程中防止疾病複發［8］。

1. 硫唑嘌呤（推薦等級B）：為一線免疫抑製劑［7?8］，劑量1 ~ 3 mg·kg?1·d?1，起效時間6周。應用前應檢查巰基嘌呤甲基轉移酶（TPMT）活性，在酶活性正常的患者，可正常使用。在酶活性較低的患者應使用維持量（0.5 ~ 1.5 mg·kg?1·d?1）。在無酶活性的患者禁用，以免引起嚴重的骨髓抑制，此嚴重不良反應最常在使用4 ~ 10周後突然出現。建議起始劑量為50 mg/d，若沒有不良反應發生，可在1 ~ 2周後加至正常劑量。若發生了不良反應，則應立即停葯。用藥期間需要密切監測血常規。硫唑嘌呤的主要優勢是可降低激素的累積劑量。

2. 嗎替麥考酚酯（MMF）（推薦等級B）：亦為一線免疫抑製劑［4?5］。在體重為75 kg的患者，推薦劑量為2 g/d，為了減輕消化道不良反應，可採用每周增加500 mg的方法直至2 g/d為止。對於複發性PV或對常規治療無效的頑固性PV患者，MMF有顯著效果。激素聯合MMF比單純使用潑尼松和潑尼松聯合硫唑嘌呤需要更小的潑尼松控制量，還可加快潑尼松減量，減少潑尼松累積量［9］。

3. 環磷醯胺及甲氨蝶呤（推薦等級C1）：為二線免疫抑製劑，環磷醯胺2 mg·kg?1·d?1口服，一般50 ~ 100 mg/d，早晨頓服並大量飲水可減少膀胱毒性。甲氨蝶呤10 ~ 20 mg/周口服，次日口服葉酸5 ~ 15 mg。

4. 環孢素（推薦等級C1）：為二線免疫抑製劑，常用劑量3 ~ 5 mg·kg?1·d?1。

（三）生物製劑：

1. 利妥昔單抗（推薦等級C1）：是人鼠嵌合型CD20單克隆抗體，能選擇性殺傷B淋巴細胞。不推薦常規使用，在應用潑尼松1 mg·kg?1·d?1聯合至少1種免疫抑製劑治療12周無效、激素減量後出現複發、出現激素應用禁忌證的患者可考慮應用。下列患者禁止應用：活動性結核或其他細菌感染；活動性肝炎或其它病毒感染；HIV陽性；惡性腫瘤；嚴重心肝腎肺疾病及血液系統疾病者等。使用方法：1 000 mg靜脈滴注每2周1次，或375 mg/m2每周1次，連用4周。皮損消退後預防性治療無任何作用［10］。應用利妥昔單抗不需應用激素或免疫抑製劑［10］。

2. 英夫利西單抗（推薦等級C2）：是嵌合性抗腫瘤壞死因子α單克隆抗體。雖然英夫利西單抗能降低抗Dsg1和3抗體水平，但聯合激素治療與激素單獨應用相比並無顯著性差異［11］。目前的證據尚不足以證實該抗體對PV有效。

（四）靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）（推薦等級B）：多用於常規治療無效的頑固性疾病或出現激素或免疫抑製劑禁忌證的患者。常規劑量400 mg·kg?1·d?1，連用5 d。病情如未緩解，可每月使用1次，直至病情控制。多與激素及免疫抑製劑聯合應用，與利妥昔單抗合用效果更佳。在合併偏頭痛的PV患者中，應用要小心，此類患者可發生無菌性腦膜炎。此外，IgA缺乏的患者禁用，易出現嚴重的過敏反應。

（五）血漿置換和免疫吸附（推薦等級C1）：血漿置換目前尚無標準治療方案，一般7 ~ 10 d內進行2 ~ 3次，每次置換1 ~ 1.5倍血漿容積，可去除90%的致病抗體。血漿置換相對安全，主要風險來自應用激素和免疫抑製劑引起的感染。

免疫吸附：臨床應用最廣的免疫吸附劑為葡萄球菌蛋白A（簡稱蛋白A），其氨基末端的Fc結合區與自身抗體（主要是IgG型）及循環免疫複合物的Fc段特異性結合，從而將致病的自身抗體清除。目前尚無標準的治療方案，一般可採用連續4 d為1個療程， 1個月後可重複進行［12］。

不論血漿置換還是免疫吸附，只是清除血漿中致病抗體，需與激素和免疫抑製劑聯合應用，以抑制抗體的產生。

（六）局部治療：保護皮膚創面和預防繼發感染，保持創面乾燥，高蛋白飲食。小面積破潰，不需包紮，每日清創換藥後暴露即可；大面積破潰可用濕性敷料，避免用易粘連的敷料。破潰處外用抗菌劑，防止繼發感染。外用鹼性成纖維細胞生長因子可促進糜爛面癒合。口腔內糜爛或潰瘍可用利多卡因、制黴菌素和生理氯化鈉溶液配成含漱液，每日漱口2 ~ 3次。頭皮糜爛或潰瘍對治療較抵抗，癒合時間較長，全身皮損消退後頭皮損害依然會存在，可用激素軟膏聯合抗生素軟膏。眼部需每日用生理氯化鈉溶液沖洗數次，防止球瞼結膜粘連，可外用抗生素眼膏預防感染。

總之，PV的治療選擇較多，應根據患者的實際情況選擇，除了病情嚴重程度以外，患者的伴隨疾病也會影響藥物的選擇。對PV患者的治療流程可參見圖2。

參加討論專家名單（以姓氏漢語拼音為序）

蔡大幸（山東大學齊魯醫院）、曹鴻瑋（鄭州大學第五附屬醫院）、鄧丹琪（昆明醫科大學第二附屬醫院）、范雪莉（第四軍醫大學西京皮膚醫院）、高順強（河北醫科大學第四醫院）、高軍（蘭州大學第一醫院）、顧軍（第二軍醫大學附屬長海醫院）、郭竹秀（南昌大學第一附屬醫院）、何焱玲（首都醫科大學附屬北京朝陽醫院）、侯素春（香港大學深圳醫院）、黃瓊（復旦大學附屬華山醫院）、江萍（廣西壯族自治區人民醫院）、晉紅中（中國醫學科學院北京協和醫學院北京協和醫院）、劉曉明（香港大學深圳醫院）、劉毅（中國醫學科學院北京協和醫學院皮膚病研究所）、廖理超（安徽省立醫院）、陸前進（中南大學湘雅二醫院）、駱丹（南京醫科大學第一附屬醫院皮膚科）、呂小岩（四川大學華西醫院）、呂新翔（內蒙古醫科大學附屬醫院）、滿孝勇（浙江大學醫學院附屬第二醫院）、潘萌（上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院）、彭學標（南方醫科大學南方醫院）、商濤（廈門大學附屬第一醫院）、孫青（山東大學齊魯醫院）、萬屏（昆明醫科大學第一附屬醫院）、王愛民（海南省皮膚病醫院）、王寶璽（中國醫學科學院北京協和醫學院整形外科醫院）、王剛（第四軍醫大學西京皮膚醫院）、王鵬（新疆維吾爾自治區人民醫院）、王雲（北京大學第一醫院）、肖汀（中國醫科大學附屬第一醫院）、徐哲（首都醫科大學附屬北京兒童醫院）、張峻岭（天津市中醫藥研究院附屬醫院）、甄莉（山西醫科大學第一醫院）、周春麗（第三軍醫大學新橋醫院）、周飛紅（武漢市第一醫院）、鄭淑雲（哈爾濱醫科大學第一醫院）、朱武（中南大學湘雅醫院）、左亞剛（中國醫學科學院北京協和醫學院北京協和醫院）

執筆者：左亞剛

參 考 文 獻（略）

DOI：10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2016.11.01

《中華皮膚科雜誌》，2016，49（11）：771-775

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