施仲偉：起始降壓治療策略——爭議與挑戰

施仲偉上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院

上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院心臟科教授，主任醫師。兼任中國老年學學會心腦血管病專業委員會常務委員，中華醫學會心血管病學分會高血壓學組委員，上海市超聲質量控制中心專家委員會委員，國家自然科學基金委員會醫學科學部評審專家。《中華心臟與心律電子雜誌》、《中華醫學雜誌》、《中華內科雜誌》等10多本雜誌的副主編、編委或特約審稿專家，發表論文500餘篇，主編或參編《內科手冊》、《心血管疾病診治策略》、《中國國家處方集》等專著30餘本。1996年獲世界心血管超聲學會和中華醫學會聯合授予「超聲貢獻獎」，2013年獲美國心臟學會授予「國際交流獎」。

　　絕大多數高血壓患者需要降壓藥物治療，需要在生活方式干預的基礎上儘早開始藥物治療。然而，有關起始降壓治療的策略，目前仍然存在不少爭議，不僅專家們常常意見相左，某些指南對此也語焉不詳。本文討論這一領域中主要的有爭論的三個問題，分別為：1. 哪幾類藥物適合於起始降壓治療？2. 降壓起始治療應選擇單一藥物還是聯合用藥？3.如果選擇聯合用藥，應該首選自由組合還是固定配比的復方製劑？

一、哪些藥物適合於起始降壓治療？

　　目前常用的降壓藥物有利尿劑（其中噻嗪類利尿劑最為常用）、β－受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑（包括二氫吡啶類和非二氫吡啶類鈣拮抗劑）、血管緊張素轉換酶抑製劑（ACEI）和血管緊張素受體阻滯劑（ARB）等五大類。α－受體阻滯劑因有顯著增加心力衰竭的風險，早在10多年前就被踢出一線降壓藥物的隊列^[1]，肼屈嗪和可樂定等老葯由於副作用較多或降壓效果較差而已經較少使用。

　　然而在過去幾年中，英國和美國的高血壓指南先後把β－受體阻滯劑踢出一線降壓藥物，英國高血壓指南甚至還把噻嗪類利尿劑降級為三線藥物，導致臨床醫師們在選擇降壓藥物時產生困惑，也引起了學術界的爭鳴。筆者認為，英、美指南的這些做法不能令人信服，因為他們並沒有給出降低利尿劑地位的循證依據。他們把β－受體阻滯劑降級的理由也很勉強，僅僅是因為在一項或幾項隨機對照試驗中，阿替洛爾的臨床療效不及其他降壓藥物^[2]。眾所周知，阿替洛爾是一個「另類」的β－受體阻滯劑，它雖然有降壓作用，但缺乏心血管保護效益^[3]，與其他β－受體阻滯劑如美托洛爾、比索洛爾、卡維地洛或普萘洛爾等明顯不同。

　　多項大型匯總分析顯示，在同等程度降低血壓的情況下，各類藥物減少主要心血管病事件和降低全因死亡率的效益並無顯著差別^[4]。因此，我國和歐洲最新指南仍然推薦，五大類降壓藥物，以及由這些藥物所組成的固定配比復方製劑，均適合於降壓治療的起始和維持^[5,6]。在臨床實踐中，應根據患者的危險因素、亞臨床靶器官損害以及合併臨床疾病情況，合理選擇和使用降壓藥物。

二、降壓治療從單葯起始還是聯合用藥起始？

　　降壓治療從聯合用藥起始有不少優點。首先，多項臨床試驗表明，為了有效控制血壓，大多數高血壓患者最終需要使用兩種或兩種以上降壓藥物。因此，從聯合用藥起始，可以讓部分患者早一些血壓達標。其次，兩種不同作用機制的藥物聯合使用時，降壓效果常明顯優於單一藥物增加劑量。第三，兩種不同作用機制的藥物合用，能減少藥物的某些副作用。例如，二氫吡啶類鈣拮抗劑和ACEI合用時，不僅降壓效果增強，還可能減輕鈣拮抗劑單獨使用時常見的踝部水腫副作用。第四，聯合用藥有可能減少每日服藥次數，從而提高患者的服藥依從性。薈萃分析顯示，患者的服藥依從性與服藥次數成反比，每日服藥一次、兩次、三次和四次時依從性分別為79％、69％、65％和51％（P＜0.001）。

　　人們早就認識到聯合用藥的上述優點。在1950～1970年，起始降壓治療的基本策略就是聯合用藥，包括採用各種固定配比的復方製劑。這種策略在1977年被叫停，因為利尿劑和β－受體阻滯劑的先後上市，使許多患者用單葯就能使血壓達標，而且美國的第1版高血壓指南（JNC 1）提出了患者應該接受個體化治療的先進理念^[7]。基於這一理念的「階梯治療」方案，推薦起始治療採用小劑量的一種降壓藥物，如血壓未能達標，則增加藥物劑量，仍未達標時加用第二種降壓藥物，從小劑量開始，以此類推，直到血壓達標。階梯治療方案在全球盛行了20多年。最初，噻嗪類利尿劑是唯一的起始藥物（也稱為「一線藥物」）；隨後，β－受體阻滯劑、鈣拮抗劑、ACEI和ARB等陸續問世，它們的臨床效益也相繼得到證實，逐漸形成了五大類藥物均可用於起始降壓治療的臨床格局。

　　2003年發表的美國第7版高血壓指南（JNC 7）推薦1級高血壓患者選擇單葯起始治療，推薦大多數2級高血壓患者聯合使用兩種藥物作為起始治療^[8]。聯合用藥再度成為起始降壓治療的一種重要策略，並迅速得到其他國家高血壓指南的認可，推薦對於血壓≥160/100 mm Hg、降壓幅度超過20/10 mm Hg和（或）高危患者，起始即可採用小劑量兩種藥物聯合治療，或用固定配比復方製劑^[5,6]。

　　需要指出的是，對於上述需要較大幅度降低血壓水平的患者，指南的推薦是「起始即可聯合用藥」。顯然，單一藥物起始仍然是這些患者可以選擇的一種治療策略。而且由於缺乏隨機對照研究，聯合用藥起始能否比單葯起始策略更多地減少心血管病事件，目前尚不清楚。在歐洲高血壓指南中^[6]，對聯合用藥作為起始降壓治療的策略僅給予較低級別的推薦（Ⅱb類，證據水平C）。美國新版高血壓指南（JNC 8）就降壓藥物治療的起始和調整問題提出三種策略^[2]，並認為這三種策略沒有優劣之分：1. 從單一藥物開始，未達標時把藥物劑量上調到最大，仍未達標時加用第二種藥物，以此類推，直到血壓達標（這一策略實際上就是階梯治療）；2. 從單一藥物開始，未達標時加用第二種藥物，仍未達標時將兩種藥物的劑量依次上調到最大，仍未達標時加用第三種藥物，直到血壓達標；3. 從聯合用藥起始（可為自由組合或為固定復方製劑），未達標時將劑量上調到最大，仍未達標時加用第三種藥物，直到血壓達標（附圖）。筆者認為，根據現有的循證醫學證據，JNC 8平行地推薦三種起始降壓治療策略，是客觀、公正和合理的。

三、聯合用藥從自由組合還是固定復方製劑起始？

　　如前所述，起始降壓治療採用固定配比復方製劑的做法在五十年前早已有之，後來隨著現代降壓藥物的陸續問世而受到冷落。近年來固定復方製劑再受重視，一方面是因為降壓新葯的研發停滯不前、醫藥廠商因專利藥物紛紛過期而需要尋找新的市場營銷熱點；另一方面，固定復方製劑確有優點，最大優點是減少了服藥的片劑數量，從而有可能提高患者的服藥依從性。有匯總分析顯示^[9]，與自由組合相比，採用固定復方製劑可使患者的服藥依從性提高21％（P=0.02）。

　　但是，與自由組合相比，尚無隨機對照研究顯示固定復方製劑能更多地減少主要心血管病事件。此外，固定復方製劑存在不少缺點^[10]：1. 不能分別滴定兩種藥物的劑量、也不適合時辰化給葯，從而失去了藥物治療的靈活性；2. 部分患者可能一種葯就有效，此時復方製劑徒然增加醫療費用；3. 出現藥物不良反應時，難以準確判定系由復方製劑中的何種組分所引起；4. 部分患者（特別是老年人、身體虛弱或服用多種藥物者）可能因為降壓過度或過快而引起首劑低血壓反應或體位性低血壓等不利後果，甚至增加長期死亡率^[11]。

　　因此，聯合用藥從自由組合起始和從固定復方製劑起始都是臨床可行的策略，兩者各有優缺點。比較理想的做法是，實行以患者為中心的個體化治療，先採用自由組合方法尋找和確定最佳降壓方案（包括藥物組合、劑量和給葯時間），在血壓平穩達標後及時改用相應的復方製劑，以進一步提高患者長期服藥的依從性。

參考文獻（略）

REVIEW

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