糖化血紅蛋白臨床應用解析

作者：上海交通大學附屬第六人民醫院內分泌代謝科 包玉倩糖化血紅蛋白（HbA1c）是血中葡萄糖與血紅蛋白遊離氨基發生非酶促糖基化反應的產物，反映檢測前2~3個月的平均血糖水平。自1968年Rahbar［1］在糖尿病患者的紅細胞中首次發現HbA1c，並證明其與糖尿病密切相關，至今已40多年，在此期間，經過全世界科學家和臨床醫師的反覆探索、研究和實踐，人們對HbA1c應用的認識越來越深入和全面。HbA1c不僅是目前國際公認的糖尿病血糖控制與監測的金標準，而且大量臨床研究表明其與糖尿病慢性併發症的發生髮展密切相關。近年來HbA1c的臨床應用已逐漸拓展至糖尿病的篩查、診斷及預測等方面。一、HbA1c與糖尿病血糖控制和慢性併發症糖尿病防治領域最具里程碑意義的兩項研究——糖尿病控制與併發症研究（DCCT）及英國前瞻性糖尿病研究（UKPDS）均證實以HbA1c為目標的強化血糖控制可降低糖尿病慢性併發症的發生風險［2-3］，從而明確了HbA1c與糖尿病慢性併發症的密切關係，確立了HbA1c作為衡量血糖控制水準金標準的地位。此後國際上圍繞HbA1c與糖尿病慢性併發症湧現了大量的多中心臨床研究，進一步驗證了HbA1c在血糖監測和控制中的重要性。DCCT及UKPDS研究顯示糖尿病微血管併發症的發生風險均隨HbA1c的升高而升高，UKPDS研究還發現HbA1c每降低1%，微血管終點事件發生風險可降低37%［2-3］。1項來自馬來人的研究顯示檢測輕度及中度視網膜病變的HbA1c合適切點分別為6.6%及7.0%［4］。2009年國際專家委員會總結了來自埃及、Pima印第安人、全美健康和營養調查（NHANES）3項流行病學調查的結果，指出HbA1c 6.5%可識別存在進展型視網膜病變風險的患者［5］。Detect-2研究對來自5個國家的9項研究進行了綜合分析，得出HbA1c 6.4%是判斷糖尿病視網膜病變的切點［6］。侯佳寧等［7］對中國2型糖尿病患者的研究顯示，HbA1c≥6.5%的患者視網膜病變患病率急劇增加；並指出病程≤5年、5~10年及≥10年的2型糖尿病患者視網膜病變顯著增加的切點分別為8.1%、6.1%和5.6%。糖尿病治療和血管保護行動：百普樂與達美康緩釋片對照評估研究 (ADVANCE)顯示，5年隨訪時強化治療組HbA1c水平明顯低於標準治療組（6.5%比7.3%），同時微血管終點事件發生率明顯較標準治療組降低，其中主要是糖尿病腎病發生率明顯降低［8］。糖尿病大血管併發症是糖尿病致殘、致死的主要原因。Selvin等［9］對糖尿病患者的薈萃分析發現，HbA1c每升高1%，1型糖尿病和2型糖尿病患者發生冠心病的相對風險分別增加15%和18%，發生外周動脈疾病的RR分別增加32%和28%。芬蘭1項10年前瞻性研究顯示，基線時HbA1c≥6.5%的女性10年後發生心血管事件的相對風險為［2.99(2.50~3.56)］［10］。Ray等［11］對5項心血管終點事件前瞻性研究共3萬多名研究對象的薈萃分析結果發現，強化治療組的HbA1c較標準治療組平均降低0.9%，而非致死性心肌梗死降低17%，心血管事件發生率降低15%。二、HbA1c在糖尿病診斷中的應用（一）HbA1c診斷糖尿病的切點傳統的糖尿病篩查和診斷的主要方法是血糖測定，包括空腹血糖（FPG）、隨機血糖及口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）負荷後血糖（2 h PG）等。這些指標的變異度高，影響因素多，重複性差，且FPG和OGTT檢查需至少空腹8 h，準備及操作要求高。此外，糖尿病的核心問題是其慢性併發症，是長期高血糖作用的結果，而血糖測定僅反映檢測瞬間的血糖水平，無法體現糖尿病「慢性高血糖」的特點。鑒於傳統糖尿病診斷方法缺點多和漏診率高，迫切需要一個簡便易行、準確、可重複性高的診斷方法的出現。早在1997年，美國糖尿病學會（ADA）已認識到採用HbA1c診斷糖尿病的可能性及優越性，然而，由於當時HbA1c檢測尚缺乏統一及標準化的方法，因此未推薦用於糖尿病診斷。近年來，隨著HbA1c檢測國際標準化工作的開展，才將HbA1c作為糖尿病診斷方法一事提上議程。2009年由ADA、歐洲糖尿病學會（EASD）、國際糖尿病聯盟（IDF）組成的國際專家委員會依據來自埃及、Pima印第安人、NHANES 3項流行病學調查結果，提出HbA1c 6.5%可以識別進展型視網膜病變的風險，診斷糖尿病具有足夠的敏感性和特異性，一致同意推薦其為糖尿病診斷切點，並發布了工作報告［5］。2010年ADA正式確定將HbA1c≥6.5%作為糖尿病的診斷標準之一［12］。2011年世界衛生組織（WHO）也正式推薦HbA1c 6.5%作為糖尿病的診斷切點［13］。（二）HbA1c診斷切點的種族差異HbA1c具有種族差異，目前推薦的HbA1c診斷切點是基於HbA1c與進展型糖尿病視網膜病變的良好相關性，然而不同種族和人群的HbA1c最佳切點可能具有差異。Olson等［14］入選了不同種族人群來判斷應用ADA推薦的HbA1c 6.5%標準診斷糖尿病的準確性，結果發現HbA1c 6.5%標準在黑人中假陽性率較高（為1.8%），而白人中假陰性率較高（達78%）。Davidson和Schriger［15］以NHANES-III為研究人群，發現不同種族人群間HbA1c水平差異較大，最終建議使用HbA1c 7.0%為診斷標準以降低假陰性率。來自加拿大多種族研究發現HbA1c 6.1%是識別糖尿病的合適切點［16］。另一項來自日本的研究見到HbA1c 6.1%適於識別糖尿病［17］。與此同時，國內學者就中國人群應用HbA1c診斷糖尿病作了大量的研究。周翔海等的研究表明北京社區人群中HbA1c 6.0%是識別新診斷糖尿病的最佳切點，敏感性和特異性分別為80.0%和89.8%［18］。來自青島2332名社區居民的研究提示HbA1c識別糖尿病的最佳切點為5.6%，低於ADA推薦的6.5%［19］。包玉倩等［20］對4886名上海社區人群的研究結果表明，HbA1c 6.3%診斷糖尿病的準確度與FPG 7.0 mmol/L者相似；若在糖尿病高危人群中，HbA1c 6.3%診斷切點要明顯優於FPG 7.0 mmol/L及HbA1c 6.5%。此外，也有學者認為中國人群中診斷糖尿病的HbA1c最佳切點分別為6.1%和6.2%［21-22］。由於國內目前的研究均是HbA1c與OGTT診斷糖尿病切點的對比研究，尚缺乏大樣本人群HbA1c與糖尿病特異性慢性併發症的資料。此外，HbA1c的測定方法也未在全國範圍內達到統一標準化，故目前不推薦HbA1c作為我國糖尿病診斷標準。三、HbA1c對糖尿病的預測價值眾所周知，血糖調節受損（IGR）的人群，包括空腹血糖調節受損（IFG）及糖耐量異常（IGT）人群，日後進展為糖尿病患者的可能性顯著高於普通人群。中國大慶糖尿病預防研究發現，90%的IGT人群將於20年後發生糖尿病［23］。大慶研究、美國糖尿病預防項目及芬蘭糖尿病預防研究等大型長期隨訪研究發現，糖尿病前期人群早期生活方式干預可顯著降低糖尿病及心血管事件的發生風險［23-25］。因此，篩查糖尿病前期人群並對其早期開展生活方式干預對於控制糖尿病的流行和發展具有十分重要的意義。IGR人群的定義也是基於血糖水平的，但HbA1c對於預測糖尿病發生的重要價值早已為研究者們重視。Edelman等［26］隨訪研究發現隨著基線HbA1c水平的升高，3年內糖尿病的發生率顯著升高，在HbA1c≤5.5%的人群中發生率僅為每年0.8%，而在HbA1c 6.5%~6.9%的人群中平均每年高達18%，基線HbA1c是新發糖尿病最強的預測因子。日本1項研究將HbA1c 5.8%作為正常上限，結果發現基線HbA1c ≥5.8%的人群，無論FPG水平如何，7年後發生糖尿病的風險是HbA1c <5.8%者的2倍［27］。Heianza等［28］研究發現5年隨訪時新發糖尿病患者中有86%基線時存在糖代謝異常（FPG 5.6~6.9 mmol/L或HbA1c 5.7%~6.4%），單純HbA1c 5.7%~6.4%與單純空腹血糖異常（FPG 5.6~6.9 mmol/L）5年後發生糖尿病的危險比近似，而聯合HbA1c與FPG可有效檢測出更多糖尿病的高危人群。有學者綜合分析了16項有關HbA1c預測糖尿病發生的研究，發現HbA1c 5.5%是糖尿病發生率顯著升高的轉折點，HbA1c 6.0%~6.5%發生糖尿病的危險性最高［29］。2009年國際專家委員會在推薦HbA1c≥6.5%為糖尿病診斷標準的同時，還特別指出HbA1c 6.0%~6.4%的人群是發展為糖尿病的高危人群，建議及早進行干預［5］。由於6.0%～6.4%這一區間會遺漏大量的IFG與IGT人群，因此2010年ADA報告中將此範圍擴大到HbA1c 5.7%~6.4%，並與IFG、IGT人群並列為糖尿病高危人群［12］。由此可見HbA1c升高對預測糖尿病的重要性，因此對尚未達到糖尿病診斷標準的人群，即使血糖不高而僅HbA1c升高也要引起高度重視，及早干預，延緩甚至避免其進展為糖尿病。四、HbA1c與糖尿病篩查與糖尿病診斷相比，篩查糖尿病的目的是篩選出糖尿病患者或高危對象，以進一步檢查或干預。因此與診斷方法相比，篩查注重的是高敏感性而非特異性。由於行OGTT準備及操作較複雜、耗時、相對昂貴，依從性較差，目前較多採用FPG為篩查方法，單純FPG篩查會遺漏大量僅2 h PG升高的患者，因此敏感性低。HbA1c操作簡單易行，可重複檢測，適於大型篩查工作。2007年，Buell等［30］樣本量達4935人的分析顯示，若以FPG≥7.0 mmol/L為糖尿病診斷標準，以HbA1c 5.8%為篩查切點的敏感性和特異性可達86%和92%。Saudek等［31］建議使用HbA1c人群平均值±2個標準差（6.0%）為糖尿病的篩查切點。國內學者以OGTT為金標準，證實單用FPG或HbA1c篩查的敏感性較低，而聯合FPG≥6.1 mmol/L及HbA1c≥6.1%篩查糖尿病的敏感性及特異性可達96.5%和96.3%，聯合FPG≥5.6 mmol/L及HbA1c≥5.6%篩查IGT的敏感性和特異性可達87.9%和82.4%［32］。基於中國社區人群的研究顯示HbA1c 5.9%篩查糖尿病的敏感性與特異性達到最佳平衡點，分別為77.7%與78.2%［20］。由此可見，2010年ADA篩查糖尿病高危人群的標準——HbA1c 5.7%～6.4%與FPG 5.6～6.9 mmol/L或2 h PG 7.8～11.0 mmol/L［12］有較大的實用價值。五、正確對待HbA1c的檢測結果HbA1c的臨床應用優勢凸顯。首先檢測不需空腹采血，檢測前不用做特殊的準備工作，可提高受檢者的依從性。其次，短期生活方式的改變不會影響HbA1c水平的變化，不受短期節食或運動的影響。此外，HbA1c反映的是慢性高血糖狀態，與糖尿病慢性併發症的相關性更為顯著。不過HbA1c的檢測結果也易受到外界因素的影響：（1）血紅蛋白的更新速度，任何可以影響紅細胞平均壽命的因素都會改變HbA1c的濃度且不依賴於血糖水平。（2）藥物因素，如維生素C、維生素E、大劑量的水楊酸鹽、促紅細胞生成素治療者及氨苯碸可使測定結果降低［33］。（3）HbA1c存在種族差異，且獨立於血糖水平。（4）樣本貯存時間與溫度，HbA1c測定結果可隨樣本貯存時間的延長而逐漸升高。（5）HbA1c還可能隨著年齡增長而增高。此外，因為HbA1c是反映長期血糖平均水平的指標，如果患者近1~2個月內才出現血糖異常， HbA1c並不能完全反映患者現階段的血糖水平。對於血糖急驟上升的1型糖尿病患者，HbA1c也無法反映其急速的血糖變化，故聯合血糖檢測依然十分必要。總之，HbA1c已從單一的血糖監測指標延伸至糖尿病的預測、篩查、診斷等各個方面，是集多種功能為一體的複合指標。HbA1c的標準化檢測正在全球範圍不斷完善，關於不同國家和種族的HbA1c診斷切點也得到了廣泛關注和論證。相對而言，我國各地區HbA1c檢測標準尚未統一，尤其是偏遠地區可能還無法進行HbA1c檢測，HbA1c診斷糖尿病切點也未能確定，尚需要大樣本研究為確定中國人HbA1c診斷糖尿病的適宜切點提供循證醫學證據。因此，HbA1c在糖尿病診斷、篩查及預測中的應用尚有時日。參考文獻［1］ Rahbar S. 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