中藥外敷療法在惡性胸腔積液治療中的應用與研究

中藥外敷療法在惡性胸腔積液治療中的應用與研究

惡性胸腔積液(malignant pleural effusion，MPE)是指惡性腫瘤胸膜轉移或原發於胸膜本身的惡性腫瘤所致的胸腔積液，是一種常見的晚期腫瘤併發症。如果大量惡性胸腔積液不及時處理，可產生胸悶、氣促、咳嗽、胸痛等癥狀，嚴重者造成死亡，據統計惡性胸腔積液患者的中位生存期僅為3～12個月。因此，有效控制惡性胸腔積液對於改善腫瘤患者癥狀、

減輕痛苦、提高生存質量、延長生存期有重要的臨床意義。目前，有關MPE的常用治療方法主要有全身化療、胸腔內局部治療、熱療及手術治療等，這些方法雖有一定的近期效果，但仍有相當數量的MPE難以控制，短期內複發率仍然很高。近年來，中醫外治法以其獨特的優勢，在腫瘤的治療與調護過程中發揮著越來越大的作用，尤其是在治療惡性胸腹水、癌性疼痛、放化療後毒副反應，以及防治術後併發症等方面都有良好的效果。筆者就近年來中藥外敷療法治療MPE的研究作一梳理，以更好地推廣中醫外治法在MPE治療中的應用。

1.病因病機

MPE屬於中醫「懸飲」範疇。《金匱要略·痰飲咳嗽病脈證並治》描述為「飲後水流在脅下，咳唾引痛，謂之懸飲」。《諸病源候論》則有流飲、癖飲之論，指出：「此有飲水多，水氣停聚兩脅之間，遇寒氣相搏，則結聚而成塊，謂之癖飲，即懸飲。」其發病之因，一般由外受邪毒，滯於體內，正氣受損，臟腑功能失司；或七情失調、勞欲過度，而致人體氣機運行不暢，氣、血、水運化不利，上焦不宣，中焦不化，下焦不秘，三焦阻滯，痰瘀內結，水飲內停，日久痰濁瘀毒結聚，變生癌瘤，癌瘤邪氣流竄胸脅，水飲積結，遂發為胸水。本病主要與肺、脾、腎三臟有關，肺之通調失職，脾之轉輸無權，腎之蒸化失司，三焦氣化不利，久而人體水液代謝失常，水濕積聚，飲停胸脅，絡脈受阻，故而胸脅脹痛、咳唾，轉側呼吸引痛；若水飲上犯於肺，肺氣宣發受遏，則出現氣短息促等症。臨證多遵從仲景明訓「病痰飲者，當以溫葯和之」確定總的治療原則，同時根據表裡虛實的不同，隨證施治。

2.臨床研究

2.1單純中藥外敷

賈氏等以黃芪、桂枝、老鸛草等組成抗癌消水膏外敷治療MPE，將50例胸水細胞學檢測癌細胞陽性，體力狀況(Ps)>2，近1個月內未接受放、化療或免疫治療的肺癌、乳腺癌並發MPE患者，按先後順序隨機分為中藥外敷組和免疫治療組各25例。中藥外敷組在患側外敷抗癌消水膏lO～15 g／次，每日換藥1次，每周連用5 d。免疫治療組每周以干擾素500萬單位

胸腔注射1次，在給葯前儘可能抽盡胸水，治療4周後評價療效。結果中藥外敷組有效率為56％，高於免疫治療組的48％，但差異無統計學意義(P>0.05)。治療第2周和第4周時胸膜包裹粘連征出現率，中藥外敷組為32％(3／25)和48％(12／25)，免疫治療組為24％(6／25)和36％(9／25)，第4周兩組胸膜粘連征出現率有明顯差異(P<0.05)。另外，中藥外敷組在胸痛、呼吸困難癥狀改善率和生活質量改善率、惡化率等方面明顯優於免疫治療組。表明中藥抗癌消水膏外用治療MPE是一種有效、方便的手段。

聞氏選取50例肺癌或乳腺癌合併MPE患者隨機分為治療組和對照組，每組各25例。治療組在患側外敷解毒利水方葯(黃芪、大黃、桂枝、葶藶子、莪術、牽牛子、枳實、山豆根、石見穿、冰片)，每日1次，每次3 h。對照組予香菇多糖2 mg胸腔內灌注，每周1次。2周後觀察胸水量是否減少，治療無效者剔除出組，余者繼續治療4周及8周後，分別觀察2組患者的胸腔積液改善率、血常規及生活質量改善情況，並評價藥物安全性。結果治療組控制胸腔積液的有效率為60.80％，對照組為61.90％，2組比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療組在生活質量及臨床癥狀改善方面優於對照組，尤其在改善氣喘、咳嗽

及胸痛方面與對照組比較差異顯著(P<0.01)；治療組在血常規等方面的不良反應發生率低於對照組。表明解毒利水方外敷治療MPE，能夠較好地改善晚期腫瘤合併MPE患者的生活質量，且方便、無創、安全性高。

從以上臨床研究可以看出單純中藥外敷治療MPE的有效率較其他治療方法沒有明顯的優勢，但中藥在患者生活質量及臨床癥狀改善方面，尤其在改善氣喘、咳嗽及胸痛方面以及控

制胸水增長速度，減少抽液次數、抽液間隔天數和抽液量方面優勢顯著，臨床如果配合其他局部治療方法往往能取得滿意的療效。其他學者的研究也得到類似的結論。

2.2中藥外敷聯合免疫製劑腔內注射

免疫治療是當前腫瘤治療中發展最為迅速、研究最為活躍的領域。免疫製劑胸腔注射充分發揮了生物反應調節劑局部治療的優勢，既能誘導產生免疫效應細胞，如巨噬細胞、自然殺傷細胞(NK細胞)、腫瘤浸潤淋巴細胞等，從而直接抑制胸腔積液中的腫瘤細胞生長，發揮抗腫瘤作用；又可刺激體內白細胞介素(IL)、腫瘤壞死因子等細胞因子的活性；另外，還可使胸膜產生化學性炎症粘連而閉塞胸膜腔，從而減輕胸腔積液產生。免疫治療無骨髓抑制和消化道反應等，臨床療效尚可，但常常出現許多不良反應，如持續發熱等，也有少數患者出現過敏反應和胸痛等不適，因此，如果聯用中藥外敷則可取得更好的療效。

李氏等採用IL一2胸腔注射結合中藥外敷治療惡性胸腔積液126例，伴呼吸困難82例，胸痛56例。具體方法：行常規胸腔穿刺，將80～100萬單位IL-2溶於20 mL生理鹽水中，向胸腔內注射。再取製作好的含有生大黃、枳實、白芷、山豆根、龍葵、石見穿、麝香、冰片、甘遂、芫花、大戟、葶藶子、延胡索、川楝子等中藥糊均勻塗於有積液的部位，注意避開穿刺點，外面用桑皮紙覆蓋，繃帶固定，一般4～5 h換藥1次，換藥3～5次即可，每周1次，注意局部皮膚刺激癥狀的發生。治療2～5周後以彩超下測量胸水直徑縮小的厘米數作為療效評定依據。結果26例(20.6％)完全吸收，55例(43.7％)胸水量減少50％，23例(18.3％)胸水量減少20％～30％，無效28例(17.4％)，總有效率為82.6％；另外，呼吸困難緩解64例(78％)，胸痛緩解52例(92.9％)。表明IL一2胸腔注射結合中藥外敷治療MPE，方法簡便易行，並且療效可靠，不良反應少。

2.3中藥外敷聯合化療葯腔內注射

胸腔內灌注化療藥物，可刺激胸膜造成化學性胸膜炎致胸膜粘連而閉塞胸腔，減少胸腔積液的形成；另外，還可局部直接抑制腫瘤，殺傷侵犯胸膜的腫瘤細胞而使胸膜腔恢復功能，適用於周圍型胸腔積液。臨床試驗表明，給葯後胸腔內藥物濃度高於血漿的20倍，可直接殺傷或抑制胸腔積液中及胸壁的癌細胞生長，而且，許多化療藥物還有強力漿膜腔粘連與殺癌細胞的雙重作用，所以，治療MPE療效較好。但腔內化療給葯的劑量大體類似於全身化療用藥劑量，不良反應比較明顯，主要為噁心、嘔吐、胸痛、發熱、白細胞下降等。臨床如果聯合應用中藥外敷治療，往往可使患者獲得更好的療效和生活質量。

吳氏將74例MPE患者隨機分成2組，治療組在西醫治療(化療、放療，胸穿抽液、胸腔閉式引流，胸腔內注射化療葯等)基礎上加用中藥油膏(甘遂、大戟、芫花各30 g，葶藶子、桃仁、川芎、金蕎麥各150 g，山慈菇300g生大黃200 g)，外敷於患者外側胸壁，3 d後揭掉，停1 d後再貼，1個月為1療程，治療2個療程後評價療效。結果治療組顯效10例，有效22例，無效6例，總有效率為84％；對照組顯效8例，有效16例，無效12例，總有效率為61％。治療組優於對照組(屍<0.05)。表明中藥油膏外敷聯合西醫放化療治療MPE有較好的療效，並避免了內服藥物的毒副反應。

刁氏等將70例非小細胞肺癌伴有胸腔積液患者，隨機分成2組，對照組34例，單用順鉑60 mg，第l、7日各1次胸腔灌注。治療組36例，在對照組治療基礎上加用中藥懸飲貼膏(甘遂15 g，大戟15 g，葶藶子20 g，法半夏30 g，膽南星30 g，白芷30 g，白芥子30 g，鴉膽子10 g，吳茱萸30 g，延胡索25 g，肉桂30 g，乾薑30 g，胡椒20粒，五倍子15 g，香油500 g，鉛丹195 g)外敷於患側胸壁。10 d更換1次，1個月為1個療程，共治療2個療程。結果治療組完全緩解14例，部分緩解18例，無效4例，總有效率為88％；對照組完全緩解10例，部分緩解15例，無效9例，總有效率73％。2組有效率比較差異有統計學意義(P<0.05)，而且，治療組發熱、胸痛、消化道反應、白細胞下降等顯著減輕(P<O.05)。

黃氏應用中藥(黃芪、薏苡仁各30 g，莪術、茯苓各15 g，當歸、桂枝、桃仁、葶藶子各10 g)外敷聯合順鉑胸腔內化療治療肺癌MPE患者30例，也得到類似結果，總有效率治療組為80.0％，對照組50.0％。表明中藥外用聯合化療葯腔內注射治療MPE確實有一定的效果。

2.4中藥外敷聯合艾灸

孫氏等將64例MPE患者分為治療組36例與對照組28例，均行胸腔穿刺術，放盡胸積液後胸腔注入氟尿嘧啶加鴉膽子油乳，治療組加用艾灸聯合中藥溫陽重劑治療，施灸時先用細辛6 g、黃芪10 g、龍葵10 g、肉桂3 g、花椒10 g、桂枝10 g，研細末，取少許酒調，敷在選取的穴位上，然後施灸，穴位包括百會、大椎、肺俞、膏肓、腎俞、脾俞、中脘、神闕、關元、水分、水道、溫溜、足三里，背部穴位和腹部穴位每日交替施灸，神闕每日必灸，治療4周後評價療效。結果：治療組完全緩解14例，部分緩解18例，總有效率為88.89％：對照組完全緩解3例，部分緩解12例，總有效率為53.57％。2組比較差異有統計學意義(P<0.01)。表明艾灸療法聯合中藥溫陽重劑治療MPE療效確切。

3.實驗研究

賈氏等通過對25例晚期肺癌和乳腺癌伴有胸腔積液的患者採用中藥抗癌消水膏外敷治療，檢測用藥前後胸水細胞因子IL-2、IL-8、IL-10、y一干擾素(INF-y)的變化。發現抗癌消水膏外敷可以促進Thl細胞因子IL-2、IL-8、INF—y表達增加，Th2細胞因子IL-10表達下降，表明這種「Thl／Th2」平衡調節作用是抗癌消水膏治療MPE有效的主要機制之一，也是該葯發揮扶正祛邪功效的分子生物學基礎。其中有效成分黃芪中的多糖、桂枝中的桂皮醛、莪術術中的欖香烯等，可增強腫瘤細胞免疫功能，調節T淋巴細胞亞群，同時又具有抗癌、活血、促進胸膜纖維化等作用，這些綜合作用增強了中藥外用法治療惡性胸腔積液的療效。

田氏等建立了Walker一256瘤株Wister大鼠MPE模型，分別給予中藥抗痛消水膏外敷和IL一2的治療，結果發現抗癌消水膏外用促進胸膜纖維化是其治療惡性胸水的機制之一，抗癌消水膏有效成分透皮後，可造成胸膜間皮細胞損傷，淋巴細胞等炎症細胞產生炎症應答，促進胸膜炎性因子單核細胞趨化蛋白一1(MCP一1)的表達，從而通過刺激胸膜無菌性炎性反應造成胸膜纖維化，同時抗癌消水膏並不能引起肺纖維化的發生。

程氏研究發現，中藥消水II號方(黃芪40 g，薏苡仁30 g，牽牛子50 g，莪術40 g，桃仁50 g，紅花50 g，桂枝40 g，豬苓40 g)外敷治療MPE的主要機理包括：①提高機體免疫功能，消水lI號方可增加IL一2、INF-7等I型細胞因子的表達，增強NK細胞活性，升高CD4"／cD8』比值，明顯降低可溶性IL～2受體(sIL一2R)水平，從而間接達到治療胸水的目的；②抑制黏附分子CD44v6的表達，消水II號方外敷能抑制腫瘤組織CD44v6的過度表達，降低腫瘤細胞的惡性程度，穩定病灶，減少轉移，延長生存期；③維持基質金屬蛋白酶(MMPs)和組織金屬蛋白酶抑製劑(TIMPs)的平衡，消水II號方能促進TIMPs的表達，而抑制MMPs的表達，抑制腫瘤細胞的侵襲和轉移，從而發揮了應有的作用。

4.問題與展望

中藥外敷療法是中醫藥的一大特色，也是中醫外治的重要手段之一，對許多疾病都有其獨特的優勢。從近10年來中藥外治MPE的研究來看，雖然取得一定成績，但還存在許多問題亟待解決：①中藥外敷的劑型比較單一，臨床主要採用的膏劑、油劑、散劑等傳統劑型，其有效成分含量偏低，透皮吸收比較困難，缺乏與現代先進的製劑工藝相結合，往往難以取得預期效果；②中藥外敷的方葯組方比較隨意，很多源自個人經驗，沒有經過實驗優選，也沒有循證醫學的證據支持，導致臨床療效不確切、不穩定；③臨床研究多停留在小樣本的簡單病例研究，缺乏多中心的、隨機、雙盲、對照研究，並且，臨床研究中的納入、排除、療效評價標準也缺乏統一，有許多自擬標準，導致文獻質量普遍偏低，實驗結果不具重複性；④實驗研究比較少，缺乏深入的分子機制研究；⑤文獻挖掘、理論研究不足，目前中藥外治的文獻尚缺乏系統的整理研究，繼承工作不到位，特別是中醫外治的理論研究一直停滯不前，嚴重影響了外治方法的發展。

筆者建議，在今後的研究中應該加強MPE中藥外治劑型的研究，如中藥離子導入法、超聲藥物導入法、『中藥介入法都可試用於MPE的治療，藉助現代科技，如聲、光、電或化學透皮劑等促進藥物由外而內，開發一些簡便、實用、高效的新劑型，不斷提高中藥外用的透皮效率：通過文獻挖掘以及中藥組分或者拆方研究，篩選出有效方劑，開展嚴格的多中心的，雙盲、隨機、對照臨床研究；同時利用分子生物學以及基因學等手段，進一步闡明中醫外治惡性胸腔積液的機制。只有這樣才能真正充分發揮中醫藥的優勢，促進中醫藥的現代化，提高MPE的臨床療效，減輕不良反應。