【癌度視頻】靶向KRAS基因突變的臨床成功案例

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靶向KRAS基因突變的臨床成功案例

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說到KRAS，廣大癌友一定不陌生，它是讓人恨得牙痒痒的一種突變，在肺腺癌、結直腸癌中常見。15%～30%的非小細胞肺癌患者存在KRAS突變，其中肺腺癌佔了30%～50%，高於EGFR、ALK等；大腸癌患者KRAS突變的概率為30%-35%；而在眾癌之王的胰腺癌中，超過90%的患者存在KRAS基因突變。如此廣泛的存在，使得KRAS基因突變抑製劑的研發，一直是學術界和廣大癌症患者關注的熱點之一。

KRAS在EGFR通路中佔了何種地位呢？我們可以看到，KRAS基因處於EGFR基因的下游，突變型KRAS基因始終處於激活狀態，不受上游EGFR基因狀態的影響，因此EGFR抑製劑（TKIs）對該類突變無效。不僅如此，目前也沒有任何其他藥物可以直接抑制KRAS蛋白突變。

11月7日，Nature Chemical Biology有文章指出，伊利諾伊大學芝加哥分校的研究人員合成 了「NS1」 單體，這種單體可以高親和力結合HRAS或KRAS，有效阻斷下游的生長因子信號和致癌信號的傳導，通過干擾癌細胞中突變RAS的功能來治療癌症。

很多人表示，這項技術還處於臨床前階段，雖然NS1單體提供了一個強大的工具，可以用來進一步探索KRAS的功能，但是路還很長，期待能早日有臨床試驗。

而癌度也曾就此寫過文章，表示科學的進步一定會跨越傳統的藥物研發思路，使用一些其他的模式打擊KRAS基因！

僅僅一個月後，12月8日，國際最頂尖雜誌《新英格蘭醫學雜誌》就報道了免疫細胞治療專家Steven Rosenberg研究組的一項突破性的研究成果：從一個已經發生肺轉移的大腸癌患者的腫瘤組織里分離出了對突變的KRAS特異性作用的CD8+T細胞。這些T細胞在體外擴大培養後回輸到病人體內,將病人體內腫瘤一舉殲滅。

這是第一個靶向RAS突變體治療腫瘤成功的案例，將不可能變成了可能，預示著以往無葯可治的KRAS突變現在有救了。就連CAR-T先驅Carl June也在同期NEJM上寫了一篇題為「Drugging the un-druggable Ras— Immunotherapy to the Rescue」的文章，盛讚這一突破性成果。

說到CAR-T,癌度已經在前期視頻（下載癌度APP可以觀看）對此項技術進行了介紹，通過對T細胞的改造擴增回輸來靶向治療腫瘤，在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治療上有著顯著的療效，被認為是最有前景的腫瘤治療方式之一。但是CAR-T有個缺點，就是對實體瘤效果欠佳。

而此次報道的案例，屬於TIL細胞療法 即 腫瘤浸潤淋巴細胞 的範疇。與CAR-T不同的是，該項技術利用的是手術切除的腫瘤組織中的自體淋巴細胞而非改造的細胞。這些淋巴細胞中有部分是針對腫瘤特異性突變抗原的T細胞，原本是能夠殺傷腫瘤細胞的，卻被腫瘤微環境和PD-1等抑制了他們的殺傷作用。通過體外培養富集並擴增該類淋巴細胞，再回輸給患者，就能發揮抗腫瘤作用，而且聯合PD-1效果會更好！

該案例中，細胞治療後40天的第一次隨訪中，CT顯示所有7個肺轉移瘤已經消退。在這些病變中，6個在治療後9個月完全消退或顯示出持續消退，並且已恢復健康的組織切片中也不存在活的腫瘤細胞。這次成功，證明了TIL細胞療法對KRAS突變的患者有效果，可能會讓非常多的KRAS突變患者獲益。這是除PD-1抗體和CAR-T技術之外又一項腫瘤免疫治療的奇蹟！

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