血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥保護糖尿病腎病的循證依據 － 中國醫院數字圖書館,cnki,chkd

（本文作者：安徽省立醫院內分泌科 　葉山東） 糖尿病腎病(diabetic nephropathy, DN)是糖尿病主要的慢性微血管併發症,其發病機制尚不十分明確,涉及多種因素如遺傳易感性、糖代謝紊亂、氧化應激、炎症反應、腎素- 血管緊張素- 醛固酮系統(RAAS)活化和腎小球血流動力學改變等。長期穩定地控制血糖達標是預防和治療DN的基礎,但這在臨床常難以達到,一般報道糖尿病患者血糖控制達標者為25%～30%。血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥(ARBs)是一類有效的抗高血壓藥物,近年不少基礎研究和多中心臨床研究報道該類藥物在降血壓的同時具有較好的腎臟保護(包括DN)作用,且該作用不完全依賴於血壓的控制,但也存在不同的觀點,本文就此簡要分析和闡述。

1　血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥

　　ARBs通過其受體發揮生物學效應,已證實血管緊張素Ⅱ (Ang-Ⅱ)受體有兩種亞型(AT1和AT2受體) ,AT1受體主要分布於血管、腎臟、腎上腺、心臟和肝臟,介導血管收縮、心肌收縮、醛固酮釋放、腎小球濾過率、腎血流、腎小管鈉的重吸收和生長促進作用。AT2受體的作用尚不十分清楚。現已開發選擇性AT1受體拮抗藥如氯沙坦(losartan,又名科素亞) 、纈沙坦(valsartan,又名代文) ,伊普沙坦(eprosartan) 、厄貝沙坦(irbesartan) 、坎地沙坦(candisartan)和替米沙坦(telmisartan)等,且動物實驗和臨床研究均證實其具肯定的降血壓作用,動態血壓監測顯示AT1受體拮抗藥能夠在1d內穩定地控制血壓,有效性與其他廣泛應用的降血壓藥物如血管緊張素轉換酶抑製藥(ACEI)和鈣離子拮抗藥(CCB)等相似,不良反應少,耐受性良好。首先它可較完全地阻斷Ang-Ⅱ的縮血管作用,降低高血壓患者的血壓,減輕心臟的後負荷;其次阻斷Ang-Ⅱ的促生長作用,延緩血管肥厚和動脈粥樣硬化,消退左心室肥厚,減輕Ang-Ⅱ促進系膜細胞生長增殖作用,降低腎小球內壓,減少尿蛋白排泄,延緩腎功能的損害和腎衰竭的發展,其作用與ACE I相似。研究證實AT1對糖脂代謝無不良影響並有促進尿酸排泄的作用。有報告該類藥物亦可改善高血壓患者的胰島素抵抗,ARBs與利尿葯合用降壓效果更強,因其可拮抗利尿葯激活的腎素- 血管緊張素系統(RAS) 。

2　ARB s和DN臨床研究

　　近年來大量臨床研究報告多種ARBs在降血壓同時對糖尿病腎臟損害具有較好的保護作用。RENAAL驗證ARB 藥物氯沙坦阻斷RAS,降低2型糖尿病(T2DM)患者的終末期腎病(EASD) 、死亡及心血管併發症的發生率,進一步研究進行了亞洲人群亞組分析,結果顯示,氯沙坦可使主要複合終點的危險降低35% , ESRD或血清肌酐值翻倍的危險降低36%。據此, 美國食品藥物管理局(FDA)於2002年9月19日批准氯沙坦用於延緩伴有腎病和高血壓的T2DM患者的腎病進程。在IDNT研究中,Lewis等用厄貝沙坦治療T2DM伴腎臟病變的患者,將1715例DN 同時伴有高血壓的患者隨機分為3組:厄貝沙坦治療組、鈣離子通道阻滯葯———氨氯地賓士療組和安慰劑組。3 組患者血壓均較好地控制在135 /85mmHg以內。在跟蹤隨訪平均216年中,觀察患者尿清蛋白排泄率、血肌酐、心血管事件的發生率、EASD和死亡發生率等指標。結果發現,厄貝沙坦治療組尿清蛋白排泄率及血肌酐水平明顯低於其他兩組,說明厄貝沙坦能較好地保護腎臟,且這種保護作用獨立於其降血壓作用,同時發現,厄貝沙坦治療組心血管事件少於安慰劑組, EASD、死亡發生率低於其他兩組。厄貝沙坦死亡率和發病率評估研究(Program for Irbe-sartanMortality andMorbidity Evaluatiom, PR IME)是在高血壓合併T2DM伴微量清蛋白尿或DN 患者中進行的一項多中心研究,研究顯示,厄貝沙坦除具有強效降壓作用外,還有獨立於降壓作用的腎臟保護作用。研究也證實了安博維300mg較150mg對高血壓合併T2DN 具有更好的腎臟保護作用。中國國家食品藥品監督管理局( SFDA)於2007年批准了ARB———厄貝沙坦可用於治療合併高血壓的T2DN。在IRMA等研究中, Parring等同樣用厄貝沙坦治療,觀察T2DM伴有臨床DN患者2年時間,得到了與Lewis等同樣的結論。另一項研究中,Anderson等比較ACE I和ARB 兩類藥物的療效。在治療T1DM伴DN 的患者中,採用隨機、雙盲、交叉試驗方法將病人分為5組:氯沙坦50mg及100mg治療組,依那普利10mg及20mg治療組和安慰劑組。結果發現,氯沙坦和依那普利均能降低尿清蛋白排泄率,氯沙坦100mg組及依那普利20mg組療效更加顯著,表明氯沙坦在降低尿清蛋白排泄率方面的療效與依那普利有類似的效果。ONTARGET研究納入25 620例患者(確診動脈粥樣硬化性血管病或糖尿病有靶器官損傷的>55歲患者) ,這些患者被隨機分入雷米普利10mg·d- 1 ( n = 8576)、替米沙坦80mg·d- 1 ( n = 8542 ) 或兩者合用( n =8502)組,隨訪時間為56個月,結果顯示替米沙坦組和雷米普利組複合終點事件近似,透析及血清肌酐增倍兩藥單用組相近,合併治療組發生較多。

最近的兩個研究就ARBs對腎臟的保護提出了不同意見, TRANSCEND 研究將5927 例已知存在心血管疾病或糖尿病臟器損害但無大量清蛋白尿的成人患者隨機分為替米沙坦和安慰劑組,在為期56個月的隨訪中,兩組患者透析人數(7∶10)和血肌酐增倍的發生率無明顯差異,替米沙坦組尿清蛋白水平升高的幅度小, 估算的腎小球濾過率(GFR)下降的幅度稍大,作者初步認為對存在心血管疾病但無大量清蛋白尿的患者,替米沙坦對腎臟保護作用不明顯,但該研究同時存在一些不足,首先是隨訪時間不夠長,透析患者發生的例數少,替米沙坦組血肌酐水平的升高和GFR的降低是替米少坦阻斷RAAS所致還是腎臟本身實質損害所致不能肯定,且血肌酐增倍(但有研究認為應用ARBs後,血肌酐增高者較血肌酐水平不增高者,遠期隨訪GFR下降速度更慢)和GFR的下降是否意味透析發生的危險性增加或死亡的風險增加,尚須進一步長期觀察。Bilous等分析3 個隨機的Diabetic Retinopathy Candesartan Trials (DIRECT) ,結果顯示在4.7年的隨訪觀察中,與安慰劑組比較,坎地沙坦(32mg·d- 1 )未能明顯減少清蛋白尿和血壓正常的T1DM和T2DM患者微量清蛋白尿的發生,但坎地沙坦組清蛋白尿每年變化的速度較低(P = 0.024) ,加之DN最終的發生率為40% ,據此作者不建議應用ARBs作為DN 的原發性預防用藥,但作者同時認為該研究還不足以得出最後的結論,因研究的隨訪時間還不夠長,且該組微量清蛋白尿的發生率較低,須進一步研究延長觀察時間。

基於上述大量的臨床研究,目前美國糖尿病學會及歐洲高血壓指南均將ARBs列為T-DM合併高血壓及腎臟損害的首選藥物,指出該類藥物可抑制DN進展,減少蛋白尿,對伴微量清蛋白尿且血壓正常者,也可考慮使用。綜合目前大量基礎研究和臨床試驗,結合指南推薦,作者認為以下糖尿病患者,尤其是T-DM患者,可考慮選擇ARBs治療:①糖尿病伴高血壓,但不伴微量或大量清蛋白尿,主要控制血壓; ②微量清蛋白尿伴高血壓; ③血壓正常的微量清蛋白尿的患者; ④大量清蛋白尿伴高血壓,可降低尿清蛋白排泄,延緩GFR 的下降速度; ⑤對大量清蛋白尿不伴高血壓者,多數認為應用ARB s亦可取得有益的腎臟保護作用; ⑥腎衰竭已行替代治療(如血透或腹透) ,控制血壓並可能延緩其他糖尿病相關併發症的進展。

3　ARBs防治DN的機制

　　ARB s降低蛋白尿和保護DN的機制不十分明確,一般認為可能與以下作用有關: ①有效降低血壓,降低腎小球內壓; ②相對擴張腎小球出球小動脈,進一步降低血壓,該作用不完全依賴於血壓的降低; ③抑制腎臟局部Ang-Ⅱ的產生和其介導的促進系膜細胞生長增殖的作用; ④抑制腎組織細胞因子內皮素-1、轉化生長因子-β1 (TGF-β1)等基因表達,減輕腎小球硬化; ⑤使GFR降低的硫酸肝素蛋白多糖恢復正常,改善腎小球濾過膜的結構屏障和電荷,減少蛋白尿; ⑥抑制腎組織炎症因子如單核細胞趨化因子-1 (MCP-1 ) 和細胞間黏附因子-1(ICAM-1)等的表達,減輕炎症反應; ⑦減輕腎實質細胞的氧化應激。另外,蛋白尿的降低本身也有助於減輕腎臟的損傷。

綜合目前的研究結果, ARBs是一類安全有效的降血壓藥物,絕大多數研究顯示該類藥物對DN有不同程度的防治作用,但尚存在不一致的觀點,須進一步大樣本多中心長期觀察, ACEI和ARBs常規聯合應用防治DN的效果也須進一步評價。