[4C2015]觀點爭鋒（3）——卒中二級預防藥物選擇 （4人評論）

[4C2015]觀點爭鋒（3）——卒中二級預防藥物選擇醫脈通2015-09-07——卒中二級預防：CCB與利尿劑，還是ACEI與ARB？2015年8月，第十三屆中國心腦醫學大會順利召開，來自大連醫科大學附屬一院姜一農教授與四川大學華西醫院的張新軍教授在會上就「卒中二級預防藥物選擇」進行了精彩辯論，醫脈通對兩位專家的辯論內容進行了整理。

姜一農：CCB與利尿劑在卒中二級預防中的作用目前已有很多證據支持CCB與利尿劑用於卒中的一級預防，儘管這兩類藥物在一級預防中的優勢非常明確，但CCB與利尿劑用於卒中二級預防大規模臨床試驗並不多。2014年中國心血管病報告顯示，心腦血管病已成為中國城鄉居民最重要的死亡原因（卒中：心血管病為4：1或5:1作用）；此外，心腦血管病相關死亡率也在逐年增加，為國家帶來了沉重的醫療負擔。流行病學調查發現，高血壓患者舒張壓每升高5 mmHg，其卒中風險增加46%，因此降低血壓能為出血性卒中及缺血性卒中患者帶來相同的獲益。薈萃分析顯示，降壓治療能為卒中一級預防、二級預防及高危群體帶來明確獲益。各類指南推薦，凡具有降壓效果的藥物均可用於卒中的二級預防。2014年日本降壓指南就卒中二級預防給出3項推薦——CCB、RAS阻斷劑與利尿劑。卒中患者為什麼要進行二級預防呢？2002年發表於《卒中》的研究顯示，既往卒中患者再次發生卒中的風險高達78%。STONE、Syst-ChinaSTOP-2等研究均將CCB用於卒中的一級預防，因為CCB可以降低患者血壓並抑制動脈粥樣硬化。ELAS是一項RCT研究，隨訪4年，結果發現拉西地平對頸動脈內中膜厚度（IMT）增加有明顯的抑制作用，而且能夠顯著減少頸動脈斑塊數量。雖然研究並沒有得到明確的陽性結果，但拉西地平組卒中相關亞臨床終點有明顯改善，該組患者卒中風險降低35%。CCB對中國的鹽敏感性高血壓、單純收縮性高血壓及老年高血壓有一定治療優勢。CCB在卒中二級預防中的優勢包括降壓有效且平穩，可減少血壓波動，抑制清晨高血壓，抑制動脈硬化和動脈粥樣硬化過程。利尿劑是最早的臨床降壓藥，早期氯噻酮-安慰劑對照研究發現，氯噻酮可有效減少治療組的卒中事件。1995年發表於《Hypertension Research》的PATS研究發現，吲達帕胺（2.5 mg）與安慰劑相比可明顯降低患者血壓6/3 mmHg，且顯著降低患者卒中風險。對多項卒中一級或二級預防研究的分析顯示，利尿劑較RAS阻斷劑存在一定的卒中預防優勢。PROGRESS研究（培哚普利[ACEI] vs. 培哚普利+吲達帕胺）在急性卒中患者發病後立即對其使用培哚普利，但急性期過度降壓會導致嚴重的再次缺血，很多學者認為這是該研究得到陰性結果的重要原因，而單葯治療組與聯合治療組卒中預防率分別為5% vs. 43%，由此可見利尿劑對卒中有良好的預防效果。利尿劑在卒中二級預防的優勢包括適合中國人群降壓治療、排鈉、降低夜間高血壓，而且適於與其他藥物聯用。薈萃分析顯示，CCB與利尿劑對血壓變異性都有改善作用。張新軍：以神經內分泌阻滯劑為基礎在高血壓相關卒中患者的二級預防（無論是急性再發或長期再發）過程中，血壓都起到了關鍵性作用，因此降壓治療相關獲益還是來自於降壓本身。當前很多指南開始強調降壓目標值，因為降壓達標是心腦血管獲益的主要來源，CCB、ACEI/ARB及利尿劑都可減少腦血管疾病的發生，張教授稱其所講的神經內分泌阻滯劑不包括β受體阻滯劑，而主要是RAS阻斷劑。2013年歐洲高血壓管理指南推薦，降壓效果良好的藥物均可用於卒中患者的二級預防，但高血壓患者降壓獲益除了與降壓達標有關以外，還與心血管風險水平相關，相同程度的降壓可為高危患者帶來更大獲益。哪些患者屬於高危群體呢？按照整體心血管風險評估標準而言，存在高血壓以外的危險因素、靶器官損害與臨床合併疾病者均屬高危患者。2015年台灣高血壓指南強調，卒中預防過程中應選擇兼具降壓效果與減少靶器官損害作用的藥物，以最大化降低卒中再發風險。因此2013年ASH/ISH指南提到，高血壓相關卒中患者進行二級預防時起始首選藥物應為ACEI或ARB，有其他適應症者可選擇其他藥物。2015年加拿大指南也指出，既往卒中/TIA患者二級預防時可優先考慮ACEI。在高血壓相關卒中患者中，缺血性卒中相對較多，其主要病因是大血管動脈粥樣硬化與小動脈閉塞。動脈粥樣硬化的發生與發展涉及很多病理生理機制，高血壓就是其中之一，同時還有氧化應激、炎症、內皮功能異常與組織重塑等，所以兼具拮抗此類生理病理機制與降壓效果的藥物比其他藥物療效更加理想。RAS效應模式介導了這些血流動力學與非血流動力學病理生理機制，最終產生血管及靶器官結構損傷，甚至增加卒中與冠心病風險。在腦局部RAS中，AngII可通過經典途徑或非經典途徑產生，因此有效的阻斷AngII的局部產生或活性增加可以起到拮抗斑塊進展、破裂或血管損傷機制的作用，最終降低急性卒中風險。RASI（ARB）抗動脈粥樣硬化相關研究發現，RAS阻斷劑可減少斑塊負荷，降低局部腦血管壁的氧化應激，抑制炎症反應，對信號通路蛋白功能有良好的調節作用。動脈粥樣硬化是卒中與冠心病事件的病理基礎，而高血壓阻力型血管重構（動脈硬化）在高血壓相關卒中發病過程中也發揮了重要作用。研究發現，ACEI/ARB對改善阻力動脈結構重構更有效。雖然PROGRESS研究中單用培哚普利（ACEI）並未顯著降低患者卒中再發風險，但亞組分析顯示培哚普利在血壓最高組患者中的卒中預防效果還是較大的，儘管該研究是對不同藥物療效進行比較，但結果還是表明了降壓的重要性，因此我們不能確定這是利尿劑帶來的獲益，而應該是聯合治療的效果。以往研究也取得了ACEI預防卒中再發的一定證據，而ARB用於卒中二級預防的證據則相對較多，如ACCESS、MOSES、PROFESS、ONTARGET及ACTIVE-I研究等，其中MOSES就體現了ARB較CCB在卒中二級預防中的優勢。PRoFESS研究事後分析顯示，替米沙坦組患者治療6個月後卒中複發風險較對照組顯著降低。整體薈萃分析結果表明，ARB對卒中再發的預防效果是顯著的。張教授再次強調，對於高血壓患者而言，良好、平穩的血壓控制、長期維持降壓達標、減少血壓變異性並控制特殊時段血壓是減少卒中再發的基礎保證。[4C2015]觀點爭鋒（3）——卒中二級預防藥物選擇（4人評論）敬請關注>>>第十三屆中國心腦醫學大會 ：文章地址相關閱讀：郭藝芳教授專訪：如何合理應用利尿劑？Cochrane系統評價：一線RAS抑製劑與其他一線降壓藥的比較淺談缺血性卒中二級預防
推薦閱讀：