肺癌可以用特羅凱聯合貝伐且效果顯著，腸癌竟然也可以！

07-18

KRAS基因屬於RAS基因家族，這個家族還有NRAS和HRAS等基因，當然主要的還是KRAS基因，一旦這個基因突變驅動了腫瘤增殖，後續的治療是非常棘手的，因為針對這個基因突變暫時沒有藥物，但這個基因突變往往還比較常見。

今天給大家編譯一篇昨天新發布在《臨床腫瘤研究》的文獻，也就是結直腸癌中貝伐單抗聯合特羅凱治療，不管RAS基因是否突變都有效果，這個用藥邏輯可以給到我們什麼啟示呢？

結直腸癌患者常用藥物組合

腸癌患者最常見的基因檢測是KRAS基因，如果是KRAS基因野生型，也就是沒有發生突變，則使用愛必妥，也就是西妥昔單抗聯合化療。如果KRAS基因發生了激活突變，由於KRAS基因在EGFR基因的下游，就不能使用EGFR的蛋白大分子藥物愛必妥了，使用的是貝伐單抗聯合化療。

這裡強調一下這幾個藥物。

愛必妥是靶向表皮生長因子受體EGFR的蛋白大分子藥物，也就是需要冷鏈運輸性質的。

貝伐單抗是靶向血管內皮生長因子VEGF的蛋白藥物。而特羅凱是一種小分子藥物，是可以常溫郵寄和運輸的，使用的方式是口服。

需要注意的是EGFR和VEGF這兩條信號通路具有很多的交叉，因此藥物學家就想同時抑制這兩個信號通路。

但是如果使用蛋白大分子藥物愛必妥和貝伐單抗，也就是這兩條信號通路的藥物都是蛋白類藥物的時候，效果並不理想。
相比貝伐單抗聯合化療，添加了西妥昔單抗之後並不能改善患者生存獲益。對於KRAS基因突變的患者，添加了西妥昔單抗反而降低了無進展生存時間。

貝伐單抗聯合特羅凱的啟示

但是似乎路並沒有完全被堵住，研究者發現如果將EGFR通路的蛋白大分子藥物西妥昔單抗，換成小分子靶向藥物特羅凱，則特羅凱與貝伐單抗可以起到一種增強效應。也就是雖然都是EGFR靶點的藥物，但是愛必妥和特羅凱還是不同的。

愛必妥是與癌細胞的EGFR蛋白結合，之後通過細胞的胞吞和溶酶體的降解，以此降低癌細胞的EGFR蛋白密度，而特羅凱是進入細胞內部，並不會降低癌細胞表明的EGFR蛋白密度，抑制整個EGFR蛋白的存儲庫。

結直腸癌中的VEGF和EGFR信號通路存在廣泛的聯繫，然而靶向VEGF和EGFR的蛋白大分子藥物組合療效不佳，特別是對於存在RAS基因突變的患者。

今天一項新的研究表明，如果將EGFR單抗西妥昔單抗換成小分子藥物特羅凱，則顯示出較好的效果，而且不管RAS基因是否突變都有效果。

如下圖所示，貝伐聯合特羅凱降低老鼠模型的腫瘤病灶大小。

這裡面主要的機制是：

如果癌細胞被貝伐單抗治療，則腫瘤細胞和腫瘤相關內皮細胞中活性磷酸化的EGFR就會積累，EGFR信號通路被活化，這可以被特羅凱所抑制，而愛必妥只能在RAS基因沒有突變的情況下才有效，特羅凱則無視RAS基因的突變狀態。

如上圖所示，貝伐聯合特羅凱顯著降低活化的EGFR蛋白，紅色信號顯著降低，更多的是藍色的細胞核。

結語

鑒於這篇文章的專業性，癌度就給大家編譯到這裡。

本周一我們報道了一篇研究貝伐單抗聯合特羅凱或易瑞沙，可以顯著延長患者的無進展生存時間（貝伐單抗助攻EGFR靶向藥物，提升腦部病灶控制率達86%）。今天還是這個用藥組合，不過是用在了結直腸癌的研究，而且是繞過了RAS基因突變，這是一個很讓人驚奇的研究，也給很多病友帶來了希望。

雖然還沒有正式用到臨床，但是卻給了我們很大的啟示，尤其是這些藥物都是臨床批准的，貝伐和特羅凱也都進入醫保了。

還有一個需要提醒大家注意的，說起來EGFR，我們似乎只知道做個檢測，對應的藥物如特羅凱和易瑞沙，或者泰瑞沙。但是EGFR是一個很關鍵的跟癌症發生相關的基因，圍繞這個基因其實我們認識的還遠遠不夠。

如上圖所示，EGFR影響的信號通路和圍繞這些信號通路的藥物和治療研究，將會是我們戰勝癌症的需要走的路。