抗NMDA受體抗體檢測-在抗NMDA受體腦炎診斷中的意義

抗NMDA受體抗體檢測

在抗NMDA受體腦炎診斷中的意義

劉媛媛*曹秉振*唐吉剛*胡懷強*李傳芬*

Chin J Nerv Ment Dis Vol.41, No. 9 September 2015

doi:10.3969/j.issn.1002-0152.2015.08.004

濟南軍區總院醫院神經內科 （濟南 250000）

通信作者 （Email： cbzxia2011@163.com）

【摘要】目的 總結間接免疫熒光法檢測抗NMDA受體抗體陽性患者的臨床特點及診療思路。方法 回顧性分析2012年4月到2014年11月在濟南軍區總醫院神經內科住院期間檢測抗NMDA受體抗體陽性的5例患者的診斷、 臨床特點、 治療及預後。結果 5例患者中4例臨床確診為抗NMDA受體腦炎， 1例診斷為單純皰疹病毒性腦炎 （herpes simplex virus encephalitis, HSE）。5例患者發病相似， 3例有明確的流感樣前驅感染史， 3例以精神癥狀首次發病， 4例病情發展到一定階段出現癲癇、 呼吸衰竭入住NICU。4例抗NMDA受體腦炎患者病情後期均出現突出的運動障礙等癥狀。患者顱腦MRI、 腦電圖存在不同程度及範圍異常， 4例合併病毒學及免疫學指標異常。抗NMDA受體腦炎患者經激素、 免疫球蛋白等治療病情好轉； HSE患者經抗病毒等治療後病情改善。隨訪1年後2例抗NMDA受體腦炎患者出現腫瘤， 1例死亡。結論 間接免疫熒光檢測抗NMDA受體抗體陽性的患者數為抗NMDA受體腦炎， 少數可為HSE等， 診斷要綜合患者病情及各項檢查分析， 防止誤診、 漏診， 以正確指導治療。

抗NMDA受體腦炎是一種自身免疫性副腫瘤相關的邊緣葉腦炎[1]。臨床表現以記憶力下降、 精神癥狀、 意識障礙及運動障礙等癥狀為特點[2]。該疾病常合併腫瘤， 多數為畸胎瘤[3]， 少數合併小細胞肺癌[4]、 前列腺癌[5]、 顱內腫瘤等惡性腫瘤。間接 免 疫 熒 光（indirect immunofluorescence assay,IFA） 檢測腦脊液及血清抗NMDA受體抗體陽性對抗NMDA受體腦炎診斷有重要意義， 尤其對血清有快速、 敏感的特點[6]。但目前發現單純皰疹病毒腦炎[7]、 吉蘭-巴雷綜合征[8]患者腦脊液及血清抗NMDA受體抗體檢測也可出現陽性結果。儘管國外有病例報告單純皰疹病毒性腦炎（herpes sim?plex virus encephalitis, HSE）患者後期可出現抗NMDA 受體腦炎[9-11]， 但在少數不能診斷為抗NMDA受體腦炎的HSE患者腦脊液及血清中也檢測到抗NMDA受體抗體， 研究總結抗NMDA受體抗體陽性不等同於抗NMDA受體腦炎[12]。此研究分析總結濟南軍區總醫院神經內科自2012年起抗NMDA受體抗體檢測陽性的5例腦炎患者， 以提高對抗NMDA受體抗體陽性患者的診斷能力。

IFA檢測出抗NMDA受體抗體對抗NMDA受體腦炎診斷有重要意義。但研究顯示抗NMDA受體抗體陽性不等同於抗NMDA受體腦炎。目前發現部分精神分裂症、 單純皰疹腦炎、 格林巴利綜合症等患者腦脊液抗NMDA受體抗體也可呈陽性， 所以該疾病需與以上疾病相鑒別。此研究通過IFA檢測出抗NMDA受體抗體的5例患者， 4例診斷為抗NMDA受體腦炎， 1例診斷為HSE， 支持以上觀點。對抗NMDA受體腦炎患者儘管腦脊液抗體檢測具有更高敏感性， 但應儘可能將腦脊液及血清標本同時檢測， IFA檢測腦脊液及血清抗體， 同時陽性或腦脊液抗體陽性同時血清抗體陰性可給出診斷支持證據[14]。如果出現血清抗體陽性但腦脊液抗體陰性， 應結合臨床表現綜合分析， 必要時複查或採用不同手段檢測。此研究病例2僅血清抗體陽性， 因患者不能配合未行腦脊液複查， 但綜合患者臨床表現及整個發病過程診斷抗NMDA受體腦炎明確， 該患者經激素免疫球蛋白治療後複查血清抗體陰性。抗NMDA受體腦炎是一種免疫介導的與抗NMDA受體抗體相關的神經心理綜合征[15]。常發生於育齡年輕女性， 但在男性及各年齡段女性都有報告[16]， 常合併畸胎瘤[3]， 少數並發小細胞肺癌、睾丸畸胎瘤等。大多數患者均有疑似病毒感染的前驅癥狀[17]。臨床分為前驅期、 精神癥狀期、 無反應期、 運動障礙期及逐漸恢復期[18]。50%以上患者顱腦MRI可見邊緣葉T2FLAIR高信號[19]； 在疾病不同階段存在不同程度的腦電圖異常， 多數以慢波及δ波為特點[20]。抗NMDA受體抗體陽性支持診斷。治療方案應根據患者的臨床特點及病情危重程度制定， 包括切除腫瘤、 激素及免疫球蛋白治療、 血漿置換、 免疫抑製劑及對症支持治療等。Seki[21]、 Dal- mau等[22]都發現患者早期切除腫瘤對預後至關重要。患者經及時治療後大多數病情恢復好， 少數遺留後遺症， 極少數病情危重患者死亡。該疾病相對其他類型副腫瘤性腦炎預後好[19]。此研究患者基本符合上述特點， 所有患者抗NMDA受體抗體陽性。均有精神行為異常， 其中2例以精神癥狀首發， 曾就診於精神衛生中心診斷為精神分裂症； 都有高級智能減退， 3例病情發展到一定程度出現意識障礙， 其中2例合併呼吸衰竭， 3例合併癲癇；全部患者有流涎增多、 口唇不自主咀嚼動作等運動異常， 其中2例還有肢體不自主運動增多、 語氣增強， 1例有少見的複雜骨盆、 腹部運動， 表現為不自主抬臀等動作。患者運動障礙期不自主動作形式多樣， 但每種動作具有重複性、 刻板性， 需與癲癇相鑒別。抗NMDA受體腦炎患者常有病毒學指標陽性及免疫學異常 （表2）。4名患者中有2名在發病後1年左右分別發現小細胞肺癌及顱內腫瘤， 另外2例發病時有腫瘤指標CA125、 NSE升高， 但隨訪到目前未發現腫瘤。4例患者經激素、 免疫球蛋白及對症支持治療病情好轉， 但1例1年後發現癌症死亡， 1例正行抗腫瘤治療。

HSE是由單純皰疹病毒 （HSV） 感染引起的一種急性中樞神經系統感染性疾病， 任何年齡均可發病。潛伏期平均約1周， 前驅期可出現流感樣癥狀； 臨床常見癥狀包括頭痛、 記憶力下降、 人格改變、 共濟失調、 舞蹈樣動作、 癲癇。部分患者以精神癥狀首發， 首診於精神科。病情進展出現意識障礙。腦電圖常出現瀰漫性高波幅慢波以單側或雙側顳、 額葉異常明顯。影像學可見顳葉內側、 額葉眶面、 島葉等出現異常信號。腦脊液壓力可升高，有核細胞數常升高， 蛋白質可輕中度升高， 細胞數正常不能排除。特異性抗病毒藥物治療有效可間接支持診斷。腦脊液及血清HSV抗體陽性， 或PCR發現病毒DNA可確診[23]。該病易複發， 但目前國外大量病例報道複發病例的癥狀， 尤其是舞蹈症其實是由抗 NMDA 受體腦炎引起。但不能診斷抗NMDA受體腦炎的HSE患者血清及腦脊液也可出現抗NMDA受體抗體。一項檢測確診HSE患者血清及腦脊液中抗 NMDA 受體抗體的研究發現，30%入組患者抗NMDA受體抗體陽性， 但HSE與抗NMDA受體腦炎患者的抗體類型不同， 且HSE患者抗體多出現在血清， 腦脊液相對較少[12]。病例5腦脊液及血清抗NMDA受體抗體均陽性， 但該患者病程較短， 未出現運動障礙， 臨床過程不符合抗NMDA受體腦炎， 且僅經阿昔洛韋抗病毒治療後病情迅速好轉， 預後良好， 複查血清抗NMDA受體抗體較前變化不大 （圖2）； 患者單純皰疹病毒I型抗體陽性， 結合發病過程診斷為單純皰疹病毒腦炎。文獻報道出現上述現象的機制可能如下： 病情較重， 出現明顯額、 顳葉損害的HSE患者， 血腦屏障破壞， 使額顳葉富含NMDA受體暴露， 激活機體免疫機制， 引起抗NMDA受體腦炎； 病情輕， 未出現明顯額顳葉損害的， 因HSV可能與NMDA受體有相似成分， 激活免疫識別， 產生抗NMDA受體[23]。此研究HSE患者出現抗體而未出現明顯相關臨床癥狀的原因為後者。患者總抗核抗體陽性， 顯示免疫機制參與發病過程。至今發現的HSE患者出現抗NMDA受體抗體陽性的病例較少， 還無法明確兩者之間及與抗NMDA受體腦炎的關係， 目前正在進行相關研究， 將有助於指導臨床。HSE患者經及時抗病毒治療， 預後良好， 對於是否同時應用激素治療一直存在爭議， 但研究證明對於抗NMDA受體抗體或其他抗體陽性的患者應用激素及免疫球蛋白對預後及降低複發率有效[24]。此研究HSE患者僅進行抗病毒、 抗癲癇等對症支持治療， 預後良好， 對長期預後， 進一步隨訪中。

此研究診斷1例僅血清抗NMDA受體陽性的抗NMDA受體腦炎患者。病例3符合經典的抗NMDA受體腦炎的發病， 病程長， 誤診時間長， 但經激素及免疫球蛋白治療後預後良好。病例4出現少見的複雜骨盆運動等運動障礙， 需與癲癇相鑒別。病例5血清及腦脊液抗NMDA受體均陽性， 但根據發病及診療過程， 診斷為HSE。綜上 IFA 檢測抗 NMDA 受體抗體對診斷抗NMDA 受體腦炎具有至關重要的意義， 但抗NMDA受體抗體陽性不等同於抗NMDA受體腦炎， 要根據具體情況具體分析。抗NMDA受體腦炎患者腦脊液敏感性較血清高， 當IFA僅血清抗體陽性時， 應綜合分析， 防止誤診。抗NMDA受體腦炎早期常有較突出的精神癥狀， 易誤診為精神分裂症。幾乎所有患者都經歷運動障礙期， 運動異常表現複雜、 多樣， 需與癲癇鑒別。部分老年患者臨床癥狀不典型， 較易漏診。發病過程與HSE等病毒感染相似， 且都可檢測到抗體， 需與之鑒別， 並需與其他可檢測到抗NMDA受體抗體的疾病相鑒別。所有診斷抗NMDA受體腦炎的患者都應行腫瘤篩查。抗NMDA受體腦炎易出現意識障礙、 呼吸衰竭， 多數患者病情重需重症監護治療，但與其他副腫瘤綜合征相比預後相對較好。對此病的早期診斷、 早期治療至關重要。患者的預後等需進一步隨訪觀察。對抗NMDA受體抗體檢測陽性患者的診斷要綜合患者病情及各項檢查分析， 防止誤診、 漏診， 以正確指導治療。

參 考

文 獻

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編輯：CEO王津存2016.1.15

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