第三章 糖代謝紊亂
圖3-1 血糖的來源與去路三、血糖濃度的調節血液濃度能維持相對恆定是由於機體內存在一整套高效率的調節機制，精細地控制著血糖的來源與去路，使之達到動態平衡。（一）神經系統的調節作用神經系統對血糖濃度的調節作用主要通過以下丘腦和自主神經系統對所控制激素的分泌，後者再通過影響血糖來源與去路關鍵酶的活性來實現。神經系統的調節最終通過細胞水平的調節來達到目的。下丘腦一方面通過內臟神經作用於腎上腺髓質，刺激腎上腺素的分泌；另一方面也作用於胰島α-細胞，使其分泌胰高血糖素；同時還可以直接作用於肝。三方面共同作用的結果是使肝細胞的磷酸化酶活化，使糖原分解加速；糖異生關鍵酶的活性增加，糖異生作用增加，從而使血糖濃度升高。下丘腦了可通過迷走神經興奮，使胰腺β-細胞分泌胰島素，同時還可直接作用於肝，使肝細胞內糖原合成酶活化，促進肝糖原的合成；此外還抑製糖異生途徑，促進糖的氧化和轉化，總體上使血糖的去路增加，來源減少，最終達到使血糖濃度降低的目的。（二）激素的調節作用調節血糖濃度的激素可分為兩大類，即降低血糖濃度的激素和升高血糖濃度的激素。各類激素調節糖代謝反應從而影響血糖濃度的機制在表3-1中簡要說明。表3-1 激素對血糖濃度的調節作用降低血糖的激素升高血糖的激素激素對糖代謝影響促進釋放的主要因素激素對糖代謝影響促進釋放的主要因素胰島素1.促進肌肉、脂肪組織細胞膜對葡萄糖通透性，使血糖容易進入細胞內(肝、腦例外)高血糖、高氨基酸、迷走神經興奮、胰泌素、胰高血糖素腎上腺素1.促進肝糖分解為血糖交感神經興奮,低血糖2.促進肝葡萄糖激酶活性，使血糖易進入肝細胞內合成肝糖原2.促進肌糖原酵解3.促進糖氧化分解3.促進糖異生4.促進糖轉變成脂肪胰糖高血素1.促進肝糖原分解成血糖低血糖、低氨基酸、促胰酶素(肝囊收縮素)5.抑製糖異生2.促進糖異生糖皮質激素1.促進肝外組織蛋白質分解生成氨基酸應激2.促進肝內糖異生生長素早期：有胰島素樣作用(時間很短)低血糖,運動,應激晚期：有抗胰島素作用(主要作用)1．胰島素胰島素是胰島β細胞分泌的一種蛋白類激素，由51個氨基酸組成。血中葡萄糖或氨基酸濃度高時，可促進胰島素的分泌。胰島素對血糖的調節機制，首先是使肌肉和脂肪組織細胞膜對葡萄糖的通透性增加，利於血糖進入這些組織進行代謝。胰島素還能誘導葡萄糖激酶、磷酸果糖激酶和丙酮酸激酶的合成，加速細胞內葡萄糖的分解利用。胰島素通過使細胞內cAMP含量減少，激活糖原合成酶和丙酮酸脫氫酶系，抑制磷酸化酶和糖異生關鍵酶等，使糖原合成增加，糖的氧化利用、糖轉變為脂肪的反應增加，血糖去路增快；使糖原分解和糖異生減少或受抑制，使血糖來源減少，最終使血糖濃度降低。近年來從人血清中分離出的類胰島素生長因子（insulin-likegrowthfactor，IGF，也稱somatomedins）其化學結構和生物學特性類似胰島素，但IGF的免疫學性質與胰島素完全不同。IGF通過IGF受體和胰島素受體而發揮作用。但IGF促進血糖降低的快速效應僅相當於胰島素的一部分，例如：①促進脂肪細胞轉變、攝取和氧化葡萄糖，併合成脂肪的強度僅為胰島素的1/50或1/100；②對心肌細胞攝取葡萄糖的作用為胰島素的1/2或1/5；對骨骼肌攝取、氧化葡萄糖及合成糖原的作用只有胰島素的1/20。IGF的長期效應是促進生長。2．胰高血糖素是胰島α細胞合成和分泌的由29個氨基酸組成的肽類激素，分子量為3500。其一級結構和一些胃腸道活性肽如胰泌素、腸抑制胃肽（GIP）等類似。血糖降時胰高血糖素分泌增加，高糖飲食後其分泌則減少。胰高血糖素主要通過提高靶細胞內cAMP含量達到調節血糖濃度的目的。細胞內的cAMP可激活依賴cAMP的蛋白激酶，後者通過酶蛋白的共價修飾改變細胞內酶的活性，即激活糖原分解和糖異生的關鍵酶，抑製糖原合成和糖氧化的關鍵酶，使血糖升高。該蛋白激酶還激活脂肪組織的激素敏感性脂肪酶，加速脂肪的動員和氧化供能，減少組織對糖的利用，從而加重血糖升高。目前認為，胰高血糖素是使血糖濃度升高的最重要的激素。胰高血糖素的前體為無活性的胰高血糖素原。由腸道上皮細胞生成和分泌的類似胰高血糖素的物質叫腸高血糖素。所以，用一般免疫法測得的高血糖素由胰高血糖素、胰高血糖素原、腸高血糖素3種形式組成，正常血漿中的基礎濃度為50-100ng/L。在激素髮揮調節血漿濃度的作用中，最重要的是胰島素和胰高血糖素。腎上腺素在應激時發揮作用，而腎上腺皮質激素、生長激素等都可影響血糖水平，但在生理性調節中僅居次要地位。綜上所述，胰島素和胰高血糖素是調節血糖濃度的主要激素。而血糖水平保持恆定則是糖、脂肪、氨基酸代謝協調的結果。⒊肝在糖代謝調節中的作用肝是調節血糖濃度的主要器官，這不僅僅是因為肝內糖代謝的途徑很多，而關鍵還在於有些代謝途徑為肝所特有。餐後食物中糖類經消化吸收，以葡萄糖形式大量進入血液，使血糖濃度暫時輕度升高。此時葡萄糖直接促進肝等組織攝取葡萄糖，使肝細胞內糖原合成明顯增加，同時也抑制肝糖原的分解，減少其向血中釋放葡萄糖，同時還使糖轉為脂肪，結果是餐後血糖濃度僅輕度升高，並很快恢復至正常範圍。飢餓時肝通過自己特有的葡萄糖-6-磷酸酶，將貯存的肝糖原分解成葡萄糖以提供血糖，而肌糖原則不能轉為葡萄糖。肝還是糖異生的主要器官（表3-2），在生理情況下，甘油、氨基酸等非糖物質主要在肝細胞骨轉變成葡萄糖，以補充血糖因空腹所致血糖來源不足。這是因為糖異生途徑的關鍵酶：丙酮酸羧化酶、磷酸烯醇式丙銅酸羧激酶的活性似肝最高。飢餓或劇烈運動時，肝臟利用非糖物質轉變成糖的作用尤為顯著。此外，肝所具有的果糖二磷酸酶、葡萄糖-6-磷酸酶在其他單糖轉化為葡萄糖的方面也起著重要作用。表3-2 空腹和長期飢餓時的糖異生作用葡萄糖的異生作用條件異生器官速率（克/天）肝腎空腹150-300＞90％＜10％飢餓5-6周後8650％＜45％由此可見，肝在血糖的來源與去路方面所發揮的作用較其他器官全面，所以它是維持血糖恆定的關鍵器官。當機體需要時，通過神經-激素的作用，使肝細胞內各種糖代謝途徑的酶活性改變，實現肝維持血糖濃度恆定的目的。當肝功能嚴重受損時，進食糖類或輸注葡萄糖液都可發生一時性高血糖甚至糖尿，而飢餓時則可出現低血糖癥狀。現將血糖三個水平的調節簡要總結於圖3-2。
圖3-2 血糖調節的主要機制第二節 高血糖症與糖尿病高血糖症（hyperglycemia）是指空腹血糖高於正常上限7.3mmol/L(130mg/dl)，血糖高於腎糖閾值9.0mmol/L(160mg/dl)，則出現尿糖。在某些生理情況下，如情緒激動致交感神經系統興奮，促使腎上腺素等分泌增加，使血糖濃度升高，出現尿糖，稱為情感性糖尿；一次性食入大量糖，血糖急劇升高，出現糖尿，稱為飲食性尿糖。上述兩種暫時性高血糖及尿糖均為生理性高血糖及尿糖，受試者空腹血糖濃度均在正常水平，且無臨床癥狀和意義。臨床上最常見的病理性高血糖症是糖尿病。糖尿病是一種以糖代謝為主要表現的慢性、複雜的代謝性疾病，系胰島素相對或絕對不足，或利用缺陷而引起。雖然糖尿病的病因和生化缺陷尚未被徹底闡明，但目前較一致的認識是：該病是一種家族性疾病，其易感性有很大的遺傳因素。糖尿病的臨床特徵是血糖濃度持續升高，甚至出現糖尿。重症病人常伴有脂類、蛋白質代謝紊亂和水、電解質、酸鹼平衡紊亂，甚至出現一系列併發症，重者可致死亡。糖尿病是臨床常見病之一，我國發病率為1％以下。一、糖尿病的分型糖尿病的分型曾經較混亂，過去臨床上習慣按發病年齡將其分為兒童或青少年型和成年型兩類，現在一般分為三型。⒈胰島素依賴型糖尿病（insulindependentdiabetesmellitus，IDDM也稱為Ⅰ型糖尿病）此型好發於青春期（20歲以下），對胰島素治療敏感。其發病和遺傳因素密切相關，大多數（80％以上）病人屬於自身免疫性疾病，患者血清中發現有胰島素抗體，使胰島素不能發揮其正常生物學活性。病人胰島素分泌菜單現為逐漸減退，以致完全喪失，需依賴補給胰島素才能生存。由於患者的胰島β細胞有缺陷，胰島素生成和分泌不足，血中胰島素水平低下，胰島素/胰高血糖素比值降低，即使在葡萄糖從腸道吸收期間，此比值也不會增高。病人臨床癥狀典型，病情較重，易出現酮症酸中毒，甚至昏迷。Ⅰ型糖尿病的突出特點是：從腸道進入體內的食物不論過多還是不足，各組織持續處於分解代謝狀態，如同飢餓一樣，其結果將直接威脅生命。⒉非胰島素依賴型糖尿病（noninsulindependentdiabetesmellitus，NIDDM，也稱為Ⅱ型糖尿病）常見於中壯年肥胖個體。患者血中胰島素水平不低，甚至有所升高（但低於同等肥胖而無糖尿病的個體）。此型的病變在於靶細胞膜上胰島素受體數目減少或缺陷，表現為激素-受體親和力減弱，有的則為正常結合，但結合後反應異常。此種胰島素受體缺陷所致靶細胞對胰島素的反應差，不能將胰島素信息轉換為生物效應的現象，稱為胰島素抗性。Ⅱ型糖尿病人臨床癥狀一般較輕，不發生酮症酸中毒，且對胰島素治療不敏感，也不適於用胰島素治療。病人可通過控制飲食使癥狀減輕，通過減肥阻止病情發展。但是，若不能有效控制病情的發展，病情可發展成與Ⅰ型一樣，還將伴發神經、眼、腎和心血管系統的疾病。⒊其它型糖尿病即繼發性糖尿病。凡是由於其它已知原因的疾病引起的胰島素分泌受損，或胰島素不能正常發揮作用而引起的高血糖症均屬此型。如胰腺疾病（胰腺炎等）、胰島素拮抗激素分泌異常（肢端肥大症、甲狀腺功能亢進、皮質醇增多症等）、肝臟疾患（肝硬化等）和某些藥物（糖皮質激素、雌激素等）等。在臨床上，各型糖尿病糖代謝異常的共同特徵是胰島素缺乏樣表現，病人血糖升高的程度與糖尿病病情的輕重程度密切相關，而NIDDM型約佔總病例數的80％-90％（與Ⅰ型比較）。二、糖尿病的主要代謝紊亂糖尿病病人代謝異常主要表現在以下四方面：①糖代謝紊亂－高血糖和糖尿；②脂類代謝紊亂－高脂血症、酮症酸中毒；③體重減輕和生長遲緩；④微血管病變、神經病變等併發症。在人類糖尿病患者中，除少數IDDM型糖尿病人血漿胰島素減少外，大多數NIDDM型糖尿病人血漿胰島素的含量正常或升高，這表明糖尿病代謝異常除因胰島素不足外，還有其它因素存在，其中特別是對胰島素有拮抗作用的激素如胰高血糖素、生長素、糖皮質激素、兒茶酚胺類激素的分泌過多。臨床上可以見到，糖尿病人不論男女，其晝夜生長素水平均高於正常人，這些病人有的在糖尿病前期就已出現生長素分泌增高的現象。此外，病人對一些能引起生長素分泌的刺激（如低血糖、運動等）也反應過高，在運動後兒茶酚胺的分泌也高於正常。所以，糖尿病雖然與胰島素缺乏的關係最大，但把糖尿病代謝異常產生的原因完全歸咎於胰島素缺乏顯然是不夠全面的。對胰島素有拮抗作用的激素，它們對上述四方面代謝變化也有明顯的影響。（一）糖代謝紊亂糖尿病時常見血糖升高，這是因為胰島素/胰高血糖素比值降低，肝的糖酵解、糖原合成及生脂作用等途徑不易啟動，使血糖的去路受阻，而肝糖原分解和糖異生加強，血糖來源增加。在IDDM型糖尿病人，由於胰島素缺乏，許多組織不能攝取並利用葡萄糖，使血糖進一步上升。糖尿病病人空腹時出現高血糖，主要是因為糖異生作用增強。一般糖異生的速度主要依賴於胰島素與胰高血糖素、皮質醇、兒茶酚胺等激素之間的平衡，其中胰高血糖素的作用最重要。有人認為糖尿病病人空腹高血糖有25％以上是由於胰高血糖素分泌過多引起，因此主張給病人生長素抑制胰高血糖素的分泌。由於胰島素/胰高血糖素比值降低，血糖的去路受阻，而糖異生作用卻不斷進行，肝失去了緩衝血糖水平的能力，因此飽食時造成高血糠。病人體內蛋白質降解為糖異生提供了大量原料，進一步促進糖異生作用，結果是病人在飢餓狀態下，血中葡萄糖濃度仍持續升高。血糖過高可經腎臟排出，引起糖尿，併產生滲透性利尿。糖尿病病人在腎功能正常的情況下，血糖濃度一般不會超過28mmol/L(500mg/dl)。有些老年患者，不但血糖升高，同時伴有腎功能障礙，其血糖含量可極度升高超過33.6mmol/L(＞600mg/dl)，使細胞外液的滲透壓急劇上升，引起腦細胞脫水，出現高滲性高血糖昏迷。在糖尿病患者中，高滲性高血糖性昏迷的死亡率高於糖尿病酮症酸中毒。（二）脂類代謝紊亂糖尿病時，由於胰島素/胰高血糖素比值降低，脂肪分解加速，使大量脂肪酸和甘油進入肝臟。過多的脂肪酸再酯化成甘油三酯，並以VLDL的形式釋放入血，造成高VLDL血症（Ⅳ型高脂血症）。此外，LPL（脂蛋白脂肪酶）活性依賴胰島素/胰高血糖素的高比值，糖尿病時此比值低下，LPL活性降低，VLDL和CM難以從血漿清除，因此除VLDL進一步升高外，還可以出現高CM血症。糖尿病人由於存在高脂血症，所以容易伴發動脈粥樣硬化。糖尿病病人血漿膽固醇常常升高，可能是由於生長素、腎上腺素、去甲腎上腺素增多，這些激素使膽固醇合成的限速酶－HMG-CoA還原酶增加，進而使膽固醇合成增加。糖尿病時，肝合成甘油三酯的速度增加，如果合成的速度大於釋放的速度時，則甘油三酯可以在肝內堆積，形成脂肪肝。糖尿病時，脂類代謝紊亂除能發生高脂血症外，還會造成酮血症。IDDM型糖尿病人較NIDDM型容易發生酮症。這是因為胰島素/胰高血糖素比值降低，脂肪酸合成明顯減少，而脂肪組織的脂解速度卻大大加速，血中脂肪酸升高，肝內脂肪酸氧化增強，酮體大量生成。當酮體生成量超過肝外組織氧化利用它的能力時，就發生酮體堆積，出現酮血症和酮尿症，嚴重時可發展為酮症酸中毒。（三）體重減輕和生長遲緩胰島素是一種以促進合成代謝為主的儲存激素。當胰島素不足時，體內蛋白質和脂肪的合成均下降，而分解則加速，這是病人體重減輕的重要原因。另一方面，葡萄糖由腎排出造成的滲透性利尿，大量失水，使體重進一步減輕。病人同時還可伴有水、電解質和酸鹼平衡失衡。胰島素和生長素對促進蛋白質合成具有協同作用，而且生長素促進合成代謝所需要的能量也依賴於胰島素促進物質的氧化。缺乏胰島素的糖尿病患兒，即使體內生長素水平較高，仍可見到生長遲緩的現象。（四）微血管、神經病變和白內障的發生微血管病變是糖尿病人的嚴重並發病，其病變主要是肌肉和腎小球等組織的毛細血管基底膜增厚（膜上有大量糖蛋白沉著）以及視網膜血管異常。產生這種病變的原因還不清楚，多數人認為與生長素升高有關。因為糖尿病人血漿生長素水平的高低常與微血管病變有一致的關係，而且生長素介質有促進粘多糖合成的作用。由於高血糖時，許多蛋白質可發生糖基化作用，所以也有人提出，蛋白質的糖基化作用增強，可以促進糖尿病患者發生如冠心病、視網膜病變、腎病及神經病變等一系列併發症。蛋白質糖基化作用增強，是糖尿病患者血管損傷的原因。糖尿病時，腦細胞中的葡萄糖含量隨血糖濃度上升而增加。葡萄糖在腦細胞中經醛糖還原酶和山梨醇脫氫酶催化、轉化為山梨醇和果糖。山梨醇和果糖不能被腦細胞利用，又不容易逸出腦細胞，從而造成腦細胞內高滲。葡萄糖＋NADPH＋H+醛糖還原酶山梨醇＋NADP+山梨醇＋NAD+山梨醇脫氫酶果糖＋NADH＋H+當用胰島素使血糖突然下降時，細胞外液水分可因腦細胞內高滲而向細胞內轉移，使治療中的糖尿病酮症酸中毒病人發生腦水腫。此外，山梨醇可使神經纖維內的滲透壓升高，吸水而引起髓鞘損害，從而影響神經傳導。出現糖尿病周圍神經炎。同樣，過高的葡萄糖進入晶狀體後，形成的山梨醇和果糖不能再逸出晶狀體，致使晶狀體內晶體滲透壓升高，水進入晶狀體的纖維中導致纖維積水、液化而斷裂。再加上代謝紊亂、晶狀體中的ATP和還原型谷胱甘肽等化合物含量降低、α-晶體蛋白的糖基化等，最終使晶狀體腫脹，出現空泡，其中某些透明蛋白質變性，聚合或沉澱，導致白內障。綜上所述，糖尿病可引起體內一系列的代謝紊亂，臨床上病人出現三多一少癥狀，即多尿、多飲、多食和體重減少。高血糖引起的高滲性利尿是多尿的根本原因；而多尿所致的脫水刺激機體產生口渴感又導致多飲；體內糖利用障礙，能量代謝紊亂所致的飢餓感使得病人多食；大量蛋白質和脂肪的分解及脫水使病人體重減輕。在IDDM人群中，三多一少癥狀比較明顯，重型病人更加突出。而在NIDDM病人中，往往沒有典型的這些癥狀。三、糖尿病的生物化學檢測（一）血糖的測定血糖的測定是糖尿病生物化學檢測中最常見的方法之一，糖尿病患者均有不同程度的血糖升高。測定血糖的標本以血漿最為方便，測得結果最可靠。一般情況下全血葡萄糖濃度比血漿低10％-15％，毛細血管血樣與靜脈血樣二者的測定值在空腹時無區別，但餐後1小時血樣，二者血漿血糖水平可相差2.27±0.66mmol/L。測血糖的血漿中取空腹、進食一小時或隨機取血，一般採用空腹血樣本。抗凝劑用草酸鉀氧化鈉（2mg/ml可在24小時內阻止葡萄糖酵解）。正常人空腹血漿葡萄糖濃度的參考範圍為3.9-6.7mmol/L。若空腹靜脈血糖濃度大於8mmol/L，且有臨床癥狀，可診斷為糖尿病。若小於6mmol/L，則可除外糖尿病；若在6.0-7.0mmol/L之間，應複查做進一步檢查。進餐後1小時，血糖濃度可一時性升高，並伴有胰島素分泌增多。若餐後1小時血糖明顯增高，而血漿胰島素為低水平，則可論斷為糖尿病；若餐後2小時，血漿葡萄糖濃度大於7mmol/L，可懷疑為糖尿病。因為正常人餐後，葡萄糖的來源增加，血中葡萄糖濃度會反應性的一時升高，但多不超過腎糖閾，故尿病試驗為陰性。高糖的刺激使胰島素分泌增加，後者作用的結果，使餐後2小時內血糖濃度恢復到空腹水平。只有在胰島素不足時，餐後血糖才持續升高，且不恢復到空腹水平。如果隨機血樣濃度大於11mmol/L，也可論斷為糖尿病。測定血糖的方法主要有兩種，即化學法和酶法。化學法具有操作簡便、快速、試劑價廉等優點，但由於干擾較大，所以仍屬不理想的方法。已糖激酶法以其高度特異性，方法靈敏、準確，干擾因素少等優點被公認為參考方法。我國臨床檢驗中心推薦的葡萄糖氧化酶-過氧化物酶比色法（GOD-POD法）目前已廣泛用於臨床。本法分析性能與已糖激酶法相近，且試劑穩定、價格便宜、操作簡便。酶法測血糖還可以標準化、程序化、宜用於自動分析儀。用酶製劑製成的試紙條或膠片，直接用毛細血管進行快速分析，方便了患者根據血糖濃度自行調節胰島素的劑量，以監控糖尿病的胰島素治療。固相酶試片法還提高了酶製劑的穩定性，所以是大有發展前途的。（二）尿糖的測定正常人24小時由尿排出的葡萄糖少於0.5g，在常規尿葡萄糖檢測時為陰性。只有當血糖濃度高於8.9-9.9mmol/L(160-180mg/dl)，超過腎小管重吸收能力時，尿糖試驗才為陽性。所以將腎對葡萄糖的吸收能力用血糖濃度8.9-9.9mmol/L(160-180mg/dl)表示，即此值為正常腎糖閾。臨床上有些糖尿病是由於受試者腎糖閾值低於正常人，如妊娠婦女由於腎糖閾值降低，可出現暫時性糖尿。而長期患糖尿病的患者其腎糖閾值可高於正常人。尿糖測定已廣泛用於對糖尿病的初判斷，通常作為過篩程序的一部分。尿糖測定一般不需要準確定量，當尿糖濃度為5.55-11.1mmol/L時，應考慮糖尿病。尿標本以膀胱排空再飲水後30分鐘為宜，這樣更能準確地反映病人的代謝情況。腎性尿糖是由於慢性腎炎、腎病綜合征等疾病引起腎臟對糖的重吸收障礙而出現的尿糖，但病人血糖及糖耐量曲線基本正常，這與糖尿病性尿糖有根本的區別。（三）口服葡萄糖耐量試驗（oralglucosetolerancetest，OGTT）OGTT是一種葡萄糖負荷試驗，用以了解機體對葡萄糖的調節能力。當空腹血漿葡萄糖濃度在6-7mmol/L之間而又懷疑為糖尿病時，作此試驗可以幫助明確診斷。WHO標準化的OGTT是：試驗前3日，每日食物中糖含量應不低於150g，且維持正常活動。影響試驗的藥物（表3-3）應在3日前停用。試驗前病人應10-16小時不進食。坐位取血後5分鐘內飲入250ml含75g無水葡萄糖的糖水，以後每隔30分鐘取血1次，共4次，歷時2小時。整個試驗中不可吸煙、喝咖啡、喝茶或進食。兒童給予葡萄糖量為0.75g/kg體重。於采血的同時，每隔1小時留取尿液做尿糖半定量試驗。必要時可適當延長血標本的收集時間，可長達口服葡萄糖後6小時。表3-3影響葡萄糖耐量的常用藥物可引起血糖升高的藥物可引起血糖降低的藥物咖啡因、兒茶酚胺、皮質醇類、阿密替林、呋喃苯胺酸（速尿）、氯噻酮、噻嗪類、氯壓定、吲哚美辛（消炎痛）、口服避孕藥、氟哌啶醇、碳酸鋰磺胺、磺醯脲、乙醇、水楊酸鹽一般根據5次葡萄糖水平，以測定血糖的時間為橫座標（空腹時為0時），血糖濃度為縱座標，繪製耐糖曲線。臨床上常用的方法是清晨抽空腹血後，口服100g葡萄糖（或按1.5-1.75g/kg體重），再於給糖後0.5、1、2、3小時各取血1次，將測得的血糖按上述方法做耐糖曲線。本試驗常用於協助診斷糖代謝紊亂的疾病。⒈正常糖耐量正常人由於存在精細的代謝調節機制，服糖後0.5-1小時血糖濃度暫時略有升高，耐糖曲線顯示峰值＜10mmol/L，但尿糖陰性。1小時後血糖逐漸降低，一般2小時左右恢復至空腹3.9-6.7mmol/L水平。此種糖耐量曲線說明機體處理糖負荷的能力良好（圖3-3）。
圖3-3 葡萄糖耐量曲線⒉糖尿病性糖耐量典型的糖尿病人糖耐量試驗為：患者空腹血糖≥8.0mmol/L，高於正常值；服糖後血糖急劇升高，血糖增高的時間仍為0.5~1小時，但峰值超過10mmol/L，並出現尿糖；以後血糖濃度恢復緩慢，常常2小時以後仍高於空腹水平。說明病人處理攝入糖的能力降低。此時重要的判斷指標是服糖後2小時血糖濃度仍然高於空腹水平。對於早期糖尿病人，可只表現為OGTT後2小時血糖濃度仍高於8mmol/L。若空腹血糖正常而OGTT後2小時血糖大於11mmol/L，以及空腹血糖＞8mmol/L而OGTT2小時的血糖水平在8-10.9mmol/L者，均應診斷為糖尿病。⒊糖耐量受損如果非妊娠的成年人OGTT呈現空腹葡萄糖水平＜8.0mmol/L，服糖後60、90分鐘的血糖≥11mmol/L（有人30分鐘也可達此值）而2小時血糖值在8-11mmol/L之間則為輕度耐糖能力下降，稱為亞臨床或無癥狀的糖尿病。這些病人幾年後可能有1/3恢復正常，1/3仍為糖耐量受損，1/3則轉為糖尿病（每年約1％~5％）。近來發現，這些病人容易發生小血管合併症，如冠心病、腦血管病，而不會發生微血管合併症，如視網膜病、腎病。耐糖試驗受許多因素影響，如年齡、飲食、勞動、應激、藥物、胃腸功能、標本採集和葡萄糖測定方法等。所以臨床上要具體情況具體分析。對於OGTT正常而有糖尿病家族史的病人，可以進行可的松OGTT，即在應激的同時再給予糖負荷，通過加強機體對胰島素分泌的要求來提高耐糖試驗的敏感性，用以觀察機體有無潛在的耐糖缺陷。具體做法是，在第1次OGTT後給病人口服50mg醋酸可的松，6小時再服1次，兩小時後進行第2次OGTT。年齡在50歲以下的受試者，若血糖濃度在60分鐘時高於10.2mmol/L，90分鐘高於9.4mmol/L，120分鐘高於9.0mmol/L，表示有潛伏性糖尿病。若兩次OGTT的血糖濃度相差2.9mmol/L以上，說明病人對皮質類固醇的影響很敏感。50歲以上的老年人對葡萄糖的耐受能力有下降趨勢，所以不宜作此類試驗。對於老年人的OGTT結果的判斷，要注意區別是正常老年伴有的變化，還是糖尿病所致。兒童糖尿病的診斷標準與成人相同，但兒童空腹血漿葡萄糖的正常值比成人高0.83mmol/L。由於妊娠性糖尿病致先天畸形及胎兒死亡增多，所以對孕婦進行有否糖尿病的檢測應予以重視，特別對肥胖、直系親屬有糖尿病、有流產、畸胎或滯胎歷史的孕婦，更應進行OGTT，以便發現糖尿病，並及時進行治療、控制。糖耐量試驗雖然可以反映機體近期糖代謝的情況，但由於采血次數較多給病人帶來一定的痛苦。臨床上對於血糖持續增高並伴有糖尿，再結合病史及體征能夠確診的病人，毋須再做OGTT。⒋糖化蛋白的測定成人紅細胞的血紅蛋白（Hb）主要是HbA1，佔90％以上，HbA2佔2.5％，HbF佔0.2％，其餘為HbA3。HbA3為連接有已糖的HbA1，其中HbA3a佔Hb總量的0.8％，HbA3b佔1.6％，HbA3c佔4％。凡連接有已糖的HbA1，統稱為糖化血紅蛋白（glycoseylated，hemoglobin，GHb）。HbA3a、HbA3b、HbA3c也可分別表示為HbA1a、HbA1b、HbA1c。HbA1a還可分為HbA1a1和HbA1a2。HbA1c是Hbβ鏈的氨基末端纈氨酸殘基與葡萄糖醛基通過非酶促反應縮合而成。HbA1a1是與1，6-二磷酸果糖結合，HbA1a2則是與6-磷酸葡萄糖結合形成的GHB。HbA1b的結構還不清楚。在四種GHb中HbA1c最多，佔GHb總量的80％。有報道，正常人血液中HbA1c約佔血紅蛋白總量的5％-8％,而糖尿病時可達8％-30%。GHb是在紅細胞生存期間，HbA1與血中已糖（主要為葡萄糖）緩慢、連續的非酶促反應產物，為HbA1合成化學修飾的結果。GHb的形成取決於血糖濃度和作用時間，生成量與血中葡萄糖濃度成正比。紅細胞平均壽命為120天，因此GHb的濃度反映測定日前2-3個月內受試者血糖的平均水平，而與血糖的短期波動無關。所以目前測定糖化血紅蛋白，只作為糖尿病病人6-10周前血糖水平的定量指標。在新發生的糖尿病病人，臨床檢測只有血糖水平增高，而GHb正常；而未控制的糖尿病病人，則既有高血糖，也有GHb增多；在糖尿病已被控制的人群中，可見到血糖正常，GHb水平仍較高。這是因為GHb的形成與消失均需要數周時間。所以GHb水平不能反映近期的血糖水平，不能提供近期的治療效果。但它是糖尿病長期監控的良好指標，尤其對IDDM和妊娠期性糖尿病的治療監控有用。血清白蛋白亦可糖基化，而且白蛋白的半壽期僅為19天。因此測定糖化白蛋白可了解糖尿病近二周的血糖水平，反映糖尿病治療的較近期效果。GHb的測定方法為：首先將紅細胞樣品在等滲鹽溶液中放置一定時間以除去細胞中遊離的葡萄糖，然後將細胞溶解並離心取上清液，進行離子交換層析。洗脫液用分光光度法在410nm處測吸收光度。在所測得的峰值中，HbA1a、HbA1b和HbA1c均為GHb。在血紅蛋白的電泳實驗中，GHb為快動組分。正常人GHb為6.5％±1.5％。臨床上隨機測GHb，若＜8％，多不考慮糖尿病；當所測的GHb＞9％，預報糖尿病的準確度約78%，靈敏度為68％，特異性94％；若測得GHb＞10%，則有89％為糖尿病，靈敏度43％，特異性99％，有效率86％。GHb的測定還可協助判斷預後。據報道糖尿病合併視網膜病的病人，如果GHb為8％-10％，表示病變為中等程度，可以用激光治療；若GHb＞10％，則為嚴重損害，預後較差。糖化白蛋白在糖尿病組為6.1％-22.3％，非糖尿病組為1.9％-5.8％，與糖化血紅蛋白相關良好（γ=0.91）。總之，目前測定糖化蛋白主要測GHb，其在臨床上對糖尿病人治療效果、監測病人對治療的適應性方面應用較廣，且是一個很好的參數，而對糖尿病的診斷作用不如血糖和OGTT靈敏。⒌胰島素、胰島素原和C肽的測定胰島素是由胰島β細胞合成和分泌的一種蛋白質。和其他蛋白質一樣，有粗面內質網的核糖核蛋白體上新合成的胰島素是由102個氨基酸組成的前體，稱為前胰島素原（preproinsulin）。前胰島素原穿過內質網膜進入腔內，隨即切去前面由16個氨基酸組成的信號肽，生成胰島素原（proinsulin，86肽），並輸送到高爾基體貯存。胰島素原是一條直鏈多肽，兩端分別是胰島素A鏈（21肽）和B鏈（30肽）的肽段，中間是一條由35個氨基酸組成的肽段，與A鏈的N端和B鏈的C端相連（圖3-4）。當胰島素分泌時，在蛋白水解酶的作用下，將這條連接肽兩端分別切下2個鹼性氨基酸（精-精、精-賴），生成胰島素和C肽（connectingpeptide，即連接肽），二者一起分泌入血。所以了解胰島素合成及分泌功能時，可以測定胰島素原、胰島素和C肽。
圖3-4 人類胰島素原的一級結構用胰島素或C肽的抗體建立起來的RIA方法，都可用於胰島素分泌功能的測定。分泌入血的胰島素流經肝時，50％以上將被肝細胞攝取，繼而降解，其在血循環中的半壽期約為5分鐘。胰島素每天僅不足1％由尿排出，而被腎小管重吸收的胰島素60％在腎實質降解。胰島素的基礎分泌量為每小時0.5-1.0單位，進食後分泌量可增加3-5倍。在胰島素依賴型糖尿病病人血清中常常發現有胰島素抗體，後者使胰島素不能發揮其正常生物活性，而且還使胰島素分泌功能逐漸減退，以至完全喪失。雖然檢查胰島素分泌功能對診斷IDDM有重要意義，但因血中本身存在胰島素抗體，患者又使用了外源性胰島素治療，故用RIA測定血中胰島素濃度，或口服葡萄糖耐量試驗都不能得到準確的結果。若改為測定C肽則可克服這些干擾。由於胰島β細胞分泌胰島素的同時也等摩爾地釋放了C肽，所以測定C肽可以反映β細胞生成和分泌胰島素的能力。特別在用胰島素治療了的病人，測血漿中C肽水平更能準確反映胰島素功能，況且C肽在循環中很少被肝代謝，C肽的清除率也小於胰島素。測定不同時間外周血漿中C肽和胰島素量，可估計肝攝取處理胰島素的能力。近年來用測定基礎C肽及其對某些刺激因子的反應來估計糖尿病病人胰島素的依賴性。目前認為糖尿病病人空腹血漿C肽≥1.9μg/L，口服甲苯磺丁脲後5分鐘，C肽增至20.4μg/L，此類病人90％可通過限制食物和用降低血糖的藥物控制病情，治療中不需用胰島素。若病人空腹C肽＜1.9μg/L，則需要用胰島素治療。正常人空腹血漿C肽為2.2μg/L。正常人每天C肽分泌總量的4％出現於尿中，所以尿C肽的測定也可作為β細胞分泌功能的指標。目前C肽的測定已用於糖尿病的分型，但由於尚缺乏標準方法，空腹血漿C肽的參考範圍變化相當大，故需進一步改進。由於糖尿病和糖耐量受損的病人血漿中都可見到低胰島素或高胰島素水平，所以血漿胰島素測定對診斷糖尿病價值不大。如果病人已用胰島素治療了6周，血中已產生了抗胰島素抗體，此時用一般的放免法檢測胰島素更無意義。NIDDM病人多數與靶細胞受體數目減少有關。口服葡萄糖後血液胰島素增高的程度顯著高於非肥胖正常人，說明其胰島素分泌功能正常，病因則是靶細胞對胰島素的敏感性降低。病人血中胰島素增高，即可引起受體的減數調節，進一步降低靶細胞的敏感性，以致病情逐漸加重。顯然這類患者不適於用胰島素治療。對於這些病人，用RIA法測定血中胰島素含量可以反映胰島分泌功能，不必改用C肽測定。臨床上長期大量應用胰島素，常常發現胰島素的療效逐漸下降，甚至完全喪失應答能力。已經證明，這是靶細胞對激素作用的一種自我調節功能，稱為激素受體的減數調節。減數調節的結果是靶細胞表面受體數目逐漸減少。胰島β細胞分泌胰島素時也分泌有少量胰島素原，約佔血漿總胰島素的5％。由於胰島素原的生物學活性僅為胰島素的3％-6％，且血漿中含量更微量，檢測時需大量樣本，所以臨床並不常用。當血循環中胰島素水平太高且有病理情況時，需測定胰島素原，方法是靈敏度和特異性均高於RIA的雙點放免法。臨床上發現，胰島瘤病人有胰島素原增高。患糖尿病的兒童也表現有胰島素原分泌增加。由於糖尿病是一個複雜的代謝紊亂性疾病，病人除了有上述代謝紊亂的表現外，還將出現多系統、多方面的代謝紊亂，故實驗室檢查也應多方面輔助檢查。如糖尿病合併有酮症或酮症酸中毒時，可做血、尿酮體及血氣分析；如病人合併有高脂血症，則應做血脂或血漿脂蛋白檢測，以便正確治療；糖尿病病人無酮症酸中毒，但卻出現昏迷時，可能為血糖過高所引起的高滲性昏迷，檢測其血、尿滲透壓可見均升高；對於有脫水癥狀的病人，則應檢測血清電解質。第三節 低血糖症低血糖症（hypoglycaemia）是指空腹血糖濃度低於某一極限，臨床出現一系列因血糖濃度太低引起的症候群。由於臨床上出現低血糖癥狀時的血漿葡萄糖濃度極不一致，而且血糖濃度下降的速度比其絕對值對機體的影響更大，所以究竟血糖濃度降低到什麼程度方可診斷為低血糖症一直存著不同的看法。一般認為成人血漿葡萄糖濃度低於2.8mmol/L(50mg/dl)，全血葡萄糖濃度低於2.2mmol/L(40mg/dl)，或空腹血漿葡萄糖濃度低於3.3mmol/L(60mg/dl)稱為低血糖。也有人提出，以葡萄糖氧化酶法測定血漿葡萄糖濃度，低於2.2mmol/L(40mg/dl)作為低血糖的指標。因為在進餐前靜脈血漿葡萄糖濃度也很少下降到2.2mmol/L以下。低血糖症是由於血糖的來源小於去路，即食入糖減少，肝糖原分解少，肝將非糖物質轉化為葡萄糖少，也可以是組織消耗利用葡萄增多和加速所致。引起低血糖的原因很多，較常見的原因有：①胰島β細胞增生和腫瘤等病變使胰島素分泌過多，致血糖來源減少，去路增加，造成血糖降低；②使用胰島素或降血糖藥物過多；③垂體前葉或腎上腺皮質功能減退，使對抗胰島素或腎上皮質激素分泌減少，結果同胰島素分泌過多；④肝嚴重損害時不能有效地調節血糖，當糖攝入不足時很易發生低血糖；⑤長期飢餓、劇烈運動或高燒病人因代謝率增加，血糖消耗過多。低血糖時可出現飢餓感，四肢無力以及交感神經興奮而發生的面色蒼白、心慌、出冷汗等癥狀。腦組織主要以葡萄糖作為能源，對低血糖比較敏感，即使輕度低血糖就可以發生頭昏、倦怠。低血糖影響腦的正常功能還可發現為肢體與口周麻木，記憶減退和運動不協調，嚴重時出現意識喪失，昏迷（血糖降至40mg/dl以下可出現低血糖昏迷），如沒有及時糾正可導致死亡。對於低血糖病人，若能及時靜脈輸注葡萄糖或口服補糖，以上癥狀可迅速糾正和緩解。正常人腦組織儲存糖極少（約0.5mg/g組織），僅可維持數分鐘腦功能的需要，正常腦功能的維持要靠血循環不斷供給葡萄糖和氧氣。血糖濃度一旦降低，下丘腦中樞就會發出信號使交感神經活動增強：①通過肝交感神經末梢直接促進肝糖原分解；②使腎上腺髓質迅速分泌腎上腺素，增強糖原分解，增強糖異生作用，並降低組織攝取葡萄糖和抑制胰島素的分泌，以便提高血糖濃度，緩解低血糖；③刺激胰高血糖素分泌，促進肝糖原分解和糖異生。此外，低血糖還刺激下丘腦釋放促腎上腺皮質激素（ACTH）和生長素釋放因子，促使垂體前葉分泌ACTH和生長素。ACTH又刺激腎上腺皮質分泌糖皮質激素，促進糖異生，抑制外周組織利用葡萄糖。以上總的效應是代償性的對抗低血糖。如果低血糖是緩慢發生，數小時血糖濃度才低達2.2mmol/L，此時則可以無上述激素反應。低血糖症的診斷通過測定血中葡萄糖濃度即可確定，但要根本性治療則需要進一步找出低血糖的發病原因。低血糖症的分類常用臨床分類法，即將低血糖症分為空腹性低血糖和刺激性低血糖症兩類，見表3-4。一、空腹型低血糖症正常人一般不會因為飢餓而發生低血糖症，這是因為正常的調節機制可維持血糖濃度＞2.8mmol/L(50mg/dl)。成年人空腹時發生低血糖症往往由於葡萄糖利用過多或生成不足。如果懷疑病人有此型低血糖症，可以按圖3-5所示檢查程序找出原因。表3-4 低血糖的臨床分類⒈空腹性低血糖症①高胰島素血症：良性、惡性和多發性胰島瘤，小腺瘤病胰島細胞增殖症；②非胰性腫瘤；③肝和腎疾病；④內分泌疾病：垂體、腎上腺、下丘腦等；⑤先天性代謝病：糖原貯積病等；⑥各型新生兒低血糖症；⑦自身免疫性疾病；⑧飢餓⒉刺激性低血糖症①外源性低血糖因子：藥物、毒物；②反應性低血糖症；③遺傳性果糖失耐；④半乳糖血症；⑤酒精性低血糖症
圖3-5 空腹型低血糖症的診斷程序若測得12小時空腹血漿葡萄糖濃度＜2.8mmol/L，可診斷為低血糖症。進一步檢測胰島素（I）與葡萄糖（G）的比值（I/G），如I/G＞0.3，提示為胰島素瘤，如測其C肽和胰島素原也會增高。若I/G＞0.3的低血糖者，還可做以下檢測以進行鑒別診斷（見力圖3-6）。胰外腫瘤病人血清中可以有類胰島素活性物質，後者具有降低血糖的作用。空腹性低血糖預後比刺激性低血糖症差，且難以用食物控制。二、刺激性低血糖症刺激性低血糖症空腹時血糖並無明顯降低，其往往是給予適當的刺激，如進食才誘發，表現為反應性低血糖，臨床上用胰島素治療糖尿病時最常見，也可由干擾糖異生或促進糖利用的藥物、毒物或糖（半乳糖、果糖）引起，餐後低血糖症為刺激性低血糖症的一大類，低血糖發生於進餐後1-5小時，且可用OGTT診斷（圖3-7）。
圖3-7 餐後低血糖的診斷程序餐後低血糖按病史與OGTT反應類型可分為三型（見圖3-8）：⒈功能性低血糖症（反應性低血糖症）為發生於餐後或OGTT2-5小時的暫時性低血糖。多發於心理動力學異常的婦女。病人有交感神經興奮的癥狀，病人耐糖曲線的前部正常或接近空腹水平，有的病人可見胰島素延遲分泌。病人血漿胰島素不高，甲狀腺素、腎上腺皮質激素缺乏的病人可出現此型低血糖症。⒉Ⅱ型糖尿病或糖耐量受損伴有的低血糖症病人空腹血糖正常，OGTT前2小時似糖耐量受損或Ⅱ型糖尿病，但食糖後3-5小時，血漿葡萄糖濃度迅速降低達最低點。產生的原因可能是持續高血糖引起胰島素延遲分泌，且表現出後期胰島素高，致使血糖後期迅速下降。
圖3-8 餐後低血糖症血漿葡萄糖與胰島素的比較⒊營養性低血糖症低血糖常發生於餐後1-3小時。病人大多有上消化道手術或迷走神經切除，由於胃迅速排空，使葡萄糖吸收增快，血漿葡萄糖明顯快速增高，刺激胰島素一時性過多分泌，致使血糖濃度迅速降低，出現低血糖症。餐後低血糖症血標本一般採集服糖後5小時內或病人低血糖癥狀時的血液。對高度懷疑者，雖一次OGTT為正常，還是應該再次檢測。臨床上同一病人既可發生空腹性低血糖，也可發生餐後低血糖。對於這類病人，治療首先在於糾正空腹性低血糖症。早產兒比足月新生兒對低血糖更為敏感，且兒童對低血糖的敏感性也高於成年人。原因是兒童大腦占體重的比例比成人高；新生兒酮體生成能力低，很難以酮體作為大腦的有效能源；新生兒糖異生能力還未達到足以防止飢餓性低血糖的水平；早產兒肝糖原儲量少於足月新生兒，空腹時糖原很快就消耗掉等。第四節 糖代謝的先天性異常糖代謝障礙並不都出現血糖濃度異常，本節簡要闡述糖代謝酶的先天性、遺傳性缺損所致糖代謝異常。一、糖原代謝先天性異常最常見的是糖原貯積病（glycogenstoragediseases），這是由於糖原生成和分解的酶系統先天性缺陷所引起的一組糖原合成或分解異常、使糖原在細胞中過多貯積、或糖原分子異常的遺傳性疾病。肝是糖原貯積病的主要受累器官，其次是心臟和肌肉（見表3-5）。表3-5 各糖原貯積病及其臨床體征分型酶的缺陷受累器官臨床表現Ⅰ（von-Gierke病）葡萄糖-6-磷酸酶肝、腎肝明顯腫大、發育受阻、嚴重低血糖、酮症、高尿酸血症伴有痛風性關節炎、高脂血症Ⅱ（Pompe病）1，4-α-D葡萄糖苷酶（溶酶體）肝、心、肌等常常在2歲前心力、呼吸衰竭致死Ⅱ（Cori病）脫支酶肌肉、肝類似Ⅰ型，但程度較輕Ⅳ（Andersen病）分支酶肝、脾進行性肝硬化，常在2歲前因肝功能衰竭死亡Ⅴ（McArdle病）磷酸化酶肌肉由於疼痛，肌肉劇烈運動受限，否則病人可以正常發育Ⅵ（Hers病）磷酸化酶肝臟類似Ⅰ型，但程度較輕Ⅶ磷酸果糖激酶肌肉與Ⅴ型類似Ⅷ磷酸化酶激酶肝臟輕度肝腫大和輕度低血糖Ⅸ※糖原合酶肝註：※糖原缺乏由於酶缺陷不同，故糖原貯積病分為許多型。Ⅰ型糖原貯積病是1929年由VonGierke命名，所以也叫VonGierke病，為最常見的糖原貯積病。本型是因肝、小腸粘膜和腎臟的葡萄糖-6-磷酸酶或6-磷酸葡萄糖轉位酶缺乏所致。前一種酶缺乏為Ⅰa型，後一種酶缺乏為Ⅰb型。該病為常染色體隱性遺傳性疾病，發病率占人群比例為1/200000。各型糖原貯積病的預後及治療各不相同，故有必要對其進行鑒別（見表3-6）。在檢測糖原貯積病時最可靠的方法是用肝或肌肉的活檢標本測定特異酶活性。臨床上有的病人還可見到一種以上缺陷的酶。二、糖分解代謝途徑的先天異常糖分解代謝途徑先天代謝異常可有丙酮酸激酶缺乏病，丙酮酸脫氫酶缺乏症和磷酸果糖代謝異常所致惡性發燒。（一）丙酮酸激酶（PK）缺乏病在糖酵解過程中，丙酮酸激酶催化磷酸烯醇式丙酮酸生成烯醇式丙酮酸，同時產生ATP，是酵解途徑產生ATP的反應之一，PK缺乏將導致成熟紅細胞缺乏ATP，進而發生溶血。
表3-6 各型糖原貯積病的特徵類型ⅠⅡⅢⅣⅤⅥⅦⅧⅨaⅨbⅩ0受害器官肝腎所有組積肝、肌、心肝單核吞噬細包系統肌肉肝肌肉腦肝肝肝、肌肉肝糖原結構NN短枝異常長枝異常NNN巨大顆粒NN酶缺陷G-6-P酶α葡萄糖 苷酶脫枝酶分枝酶肌磷酸化酶肝磷酸化酶磷酸果粒糠酶肝磷酸化酶同左糖原合成酶空腹低血糖＋＋0＋00±00±0＋＋對胰高血糖素反應血糖0↑N0↑↑↑0±↑±N進餐0空腹血乳酸↑↑↑↑半乳糖果糖試驗血糖0↑↑↑↑↑↑↑血乳酸↑↑↑↑劇烈運動後血乳酸↑↑00↑↑↑脂質代謝↑↑N餓後FFa↑運動後肌攝取FA↑TG↑Ch↑TG↑Ch↑TG↑Ch↑其它診斷性試驗肝活檢紅細胞抗原 ↑紅細胞糖原結構異常紅細胞磷酸化酶↓臨床特徵生長停滯，肝大心衰似Ⅰ型但不明顯肝硬化腹水肌無力肝大肌無力意識障礙肝大，常染色體隱性遺傳肝大伴性遺傳肝大輕度肝大註：N-正常；O-陰性；↑-升高；↓降低；±-可疑網織紅細胞中含有線粒體，故可通過糖有氧氧化產生足量的ATP。而成熟紅細胞中不含線粒體，完全依賴糖酵解供能。紅細胞內生成的ATP主要用於維持細胞內外的離子梯度，特別是通過Na+-K+-ATP酶維持細胞內外Na+、K+濃度梯度。這對於維持紅細胞雙凹形狀十分重要。若缺乏ATP，紅細胞將發生腫脹，易發生溶血，實驗室檢查可以見到自身溶血試驗陽性。PK的遺傳缺陷是糖酵解途徑中遺傳性缺陷導致溶血性貧血的最多見原因。PK缺陷時，細胞中PK活性僅為正常細胞的5％-25％，故雖然PK缺陷少見，但其造成的溶血性貧血卻對機體危害甚大。（二）丙酮酸脫氫酶複合物缺乏症丙酮酸脫氫酶複合物由丙銅酸脫氫酶、二氫硫辛酸轉乙醯基酶、二氫硫辛酸脫氫酶及NAD+、FAD、CoASH、焦磷酸硫胺素、硫辛酸三個酶、五個輔助因子組成，其氧化的丙酮酸氧化脫羧生成乙醯輔酶A的反應是糖進入三羧酸循環、徹底氧化成CO2和水、產生大量ATP的關鍵。在兒童中發現有多種丙酮酸代謝異常的疾病，其中有些是由於丙酮酸脫氫酶複合物中某些組份先天性缺陷所致。該酶複合物中各種亞基（催化亞基和調節亞基）都可能發生先天性缺陷。這些缺陷都可使丙酮酸不能繼續氧化產生ATP，使腦組織不能有效地利用葡萄糖供能，進而影響了兒童大腦的發育和功能，嚴重者可導致死亡。丙酮酸不能進一步氧化，致使患兒血液中乳酸、丙酮酸和丙氨酸的濃度顯著升高，出現慢性乳酸酸中毒。丙酮酸脫氫酶的缺陷可以通過皮膚成纖維細胞培養並進行酶學測定予以測定。此類病人在一定程度上可通過進食生酮食物和限制糖的攝入使病情緩解或得到控制。（三）磷酸果糖代謝異常磷酸果糖激酶與果糖-1，6-二磷酸酶是作用相反的一對酶，它們所催化的化學反應是糖代謝途徑中的一處無效循環（又稱底物循環）。
由於酶的遺傳性缺陷，以上無效循環得不到控制，造成ATP大量分解產熱：ATP＋H2O→ADP＋Pi＋熱。臨床上可因服用氟烷而誘發惡性發燒。惡性發燒是一種罕見的遺傳缺陷性疾病，其發病率占兒童的1/15000，成人的1/50000-1/100000。病人常因服用某種藥物，如吸入氟烷而在幾分鐘內突然發病，表現為體溫驟然升高、代謝性和呼吸性酸中毒，以及高血鉀症和肌肉強直。人們認為，氟烷可以促進肌肉中上述兩個酶所催化的耗能無效循環，誘發惡性發燒的產生。三、其它糖代謝異常（一）紅細胞中6-磷酸葡萄糖脫氫酶遺傳缺陷或變異6-磷酸葡萄糖脫氫酶（G-6-PD）催化6-磷酸葡萄糖脫氫生成6-磷酸葡萄內脂，脫下的氫由NADP接受。此步反應是磷酸戊糖途徑的關鍵部位，所產生的NADPH在維持紅細胞的正常形態與功能方面起了重要作用。G-6-PD缺乏病是伴性遺傳性疾病，臨床並不罕見。女性雜合子含有兩族紅細胞：一族酶活性正常，另一族缺乏G-6-PD。輕型G-6-PD缺乏病人紅細胞中G-6-PD活性比正常人低10倍。在一般情況下磷酸戊糖途徑提供的NADPH還能維持還原型谷胱甘肽的水平，保證紅細胞的正常形態與功能。當紅細胞中NADPH的需要量增加，如服用抗瘧疾葯撲瘧喹啉時，正常人不會有什麼危害，而G-6-PD缺乏病人紅細胞中磷酸戊糖途徑的代謝速度則不能相應增加，提供的NADPH不能保證維持還原型谷胱甘肽所應有的水平，可引起嚴重的溶血性貧血，俗稱蠶豆黃。（二）先天性家族性非溶血性黃疸人類先天性家族性非溶血性黃疸（Grigler-Najjar綜合征）是由於缺乏UDP-葡萄糖醛酸基轉移酶，使膽紅素不能與葡萄糖醛酸結合，形成結合膽紅素，使膽紅素以不易運輸和排泄的遊離形在體內堆積所致的先天性疾病。正常人通過糖醛酸途徑產生葡萄糖醛酸，後者在UDP-葡萄糖醛酸基轉移酶的催化下，可與內源性如類固醇、膽紅素和外源性如藥物等物質結合，生成相應的葡萄糖苷酸化合物。結合型的葡萄糖苷酸化合物具有較強的酸性，在生理pH下有較高的溶解度，易於運輸排泄。這在體內類固醇激素的滅活和膽紅素的代謝，以及許多生物轉化作用中具有重要意義。而病人因先天缺乏此酶，使其不但對膽紅素代謝造成異常，同時也缺乏結合外源性物質生成葡萄糖苷酸化合物的能力。（三）果糖代謝異常果糖是食物中糖的一部分，主要來自蔗糖。從腸道吸收的果糖大部分在肝內通過1-磷酸果糖（F-1-P）途徑代謝。代謝途徑見圖3-9。果糖代謝障礙是因與果糖代謝有關的酶缺乏所致。
圖3-9 果糖代謝途徑1.實質性果糖尿（essentialfructosuria）又稱為原發性果糖尿症，它是由於果糖激酶缺乏所引起的常染色體隱性遺傳疾病。正常人血中果糖比葡萄糖代謝快，其半壽期果糖為20分鐘，葡萄糖為45分鐘一次服用50g果糖後，通常在2小時之內血中果糖濃度就降至空腹水平（0-0.44mmol/L）。果糖激酶缺乏者一次服用50g果糖後，病人血中果糖濃度異常高，2小時內果糖仍未消失，並出現果糖尿。此型果糖尿又稱為Ⅰ型果糖尿。病人無低血糖表現，這是因為病人機體內葡萄糖與乳糖代謝均正常。2.果糖不耐受（fructoseintolerance）此病為常染色體隱性遺傳性疾病，雜合子無癥狀。多數病人在斷奶後給予蔗糖飲食時才發病，嚴重病例可致死亡。有些病例可由於手術前後給予果糖或靜脈注射山梨醇引起嚴重肝、腎損傷時才發現。果糖不耐受症的臨術表現可明顯不同。在嬰兒可表現為嘔吐、進食少、肝大、精神淡漠、生長停滯等。病人尿分析有果糖、葡萄糖等還原物質，多數病人有蛋白尿、非特異的氨基酸尿以及血漿轉酶活性增高。有的病兒伴有其它肝、腎損害指標。在大齡兒童或成人則無癥狀，只在進甜食後，可有腹部不適、嘔吐或腹瀉。果糖不耐受的一個重要特徵是服用果糖後出現嚴重的低血糖，病人即使肝糖原儲備豐富也會在此時發生低血糖，這是由於過量的1-磷酸果糖抑制了肝磷酸化酶所致。此症是由於1-磷酸果糖醛縮酶（醛縮酶B）缺陷引起，病人肝內1-磷酸果糖醛縮酶活性幾乎完全缺失，而1，6-二磷酸果糖醛縮酶活性降低50％以上，造成肝內1-磷酸果糖的堆積及Pi和ATP的消耗。由於Pi大量消耗，肝線粒體氧化磷酸化減少，造成ATP缺乏。後者缺乏使肝細胞ATP依賴性離子泵功能障礙，膜內外離子梯度不能維持，細胞腫脹，細胞內容物外溢。
3.1，6-二磷酸果糖酶缺乏症此症為常染色體隱性遺傳病，多在嬰兒時發病。病兒表現為肌無力、嘔吐、嗜睡、生長停滯和肝腫大等，感染可促使急性發作。若不治療，在嬰兒期就可死亡。實驗室檢查可見空腹血糖低，即空腹性低血糖、酮血症、乳酸血症和血漿丙氨酸水平增高。診斷依據低血糖症，確診需用肝、腎、腸活檢標本測定該酶活性。治療主要通過食物療法，食含果糖少的食物，少吃多餐，避免飢餓，一般療效還可以，預後尚可。5.半乳糖血症半乳糖在體內的正常代謝途徑如圖3-10所示。影響半乳糖利用的各種因素均可引起半乳糖血症（galactosemia），但遺傳性半乳糖血症主要有兩種。1-磷酸半乳糖尿苷轉移酶所致的半乳糖症是最多見的遺傳性半乳糖血症，其為常染色體隱性遺傳疾病。患者半乳糖代謝終止於1-磷酸半乳糖階段。雜合子病人此酶僅活性低下，但如果不持續服用半乳糖飲食，酶活性還可以維持健康。而純合子病人此酶完全缺乏，如食用富含半乳糖的食物，病人會出現嚴重病變，甚至死亡。如果及時停用含半乳糖的食物，病人除智力障礙外，其他的各種癥狀均可消失。此型半乳糖血症臨床表現為生長停滯，餵奶後嘔吐和腹瀉，繼而出現黃疸、溶血、肝大、智力障礙，檢查中可見患兒血清半乳糖水平明顯升高，尿中出現半乳糖，紅細胞中1-磷酸半乳糖尿苷醯轉移酶缺乏。患兒進食半乳糖或乳糖後，常伴有低血糖和高半乳糖血症。
圖3-10 半乳糖代謝途徑另一種遺傳性半乳糖血症是由於半乳糖激酶缺乏所致，此型癥狀較輕，新生兒期不表現癥狀，往往發生白內障後才被確診。半乳糖血症的危害不是由於缺乏某種必需物質，而是由於產生毒性物質所致。半乳糖還原產物－半乳糖醇，在細胞內高濃度，如貯積於晶體，將吸收水進入晶體，造成晶體腫脹、混濁，引起白內障。此外1-磷酸半乳糖可能是某些毒性物質的前體，或者高濃度時本身就具有毒性作用。體外實驗已證實，1-磷酸半乳糖可抑制磷酸葡萄糖變位酶和G-6-P酶的活性。（四）粘多糖沉積症因蛋白聚糖降解酶先天性缺陷所引起的蛋白聚糖分解代謝障礙，將導致產生各種類型的粘多糖沉積症（mucopo-lysaccharidoses）。其特徵是過多的寡聚糖堆積與排泄。由表3-7可知，各型粘多糖沉積症的代謝基礎相似，但遺傳類型和臨床表現各不相同。表3-7 粘多糖沉積症的酶缺陷名稱代號酶缺陷酶學測定樣品生化改變遺傳特性Hurler，Scheie綜合征MPSⅠα-L-艾杜糖酸苷酶成纖維細胞、白細胞、組織、羊水細胞尿和組織中DS、HS增多，成纖維細胞中DS增加常染色體隱 性Hunter綜合征MPSⅡ艾杜糖醛酸硫酯酶血清、成纖維細胞、白細胞、組織、羊水、羊水細胞同上X連隱性Sanfilippo綜合征AMPSⅢAHS-N-硫酸酯酶（硫醯胺酶）成纖維細胞、白細胞、組織、羊水細胞HS在尿中和組織中增多、DS在成纖維細胞中增多常染色體隱性Sanfilippo綜合征BMPSⅢBα-N乙醯葡萄胺苷血清、成纖維細胞、白細胞、組織、羊水細胞HS出現於尿中同上Sanfilippo綜合征CMPSⅢC乙醯基轉移酶成纖維細胞HS出現於尿中同上Morquio綜合征MPSⅣN-乙醯半乳糖胺-6-硫酸酯酶成纖維細胞KS和CS出現於尿中同上Morquio綜合征β-半乳糖甘酶成纖維細胞KS出現於尿中Maroteaux-Lamy綜合征MPSⅥN-乙醯半乳糖胺4-硫酸酯酶（芳香硫酸酯酶B）成纖維細胞、白細胞、組織、羊水細胞DS出現於尿中同上β-葡糖醛酸苷酶缺乏症無名疾病MPSⅦβ-葡糖醛酸苷酶血清、成纖維細胞、白細胞、羊水細胞DS、HS（±）出現於尿中同上無名疾病MPSⅧN-乙醯葡糖胺6-硫酸酯酶成纖維細胞KS和HS（±）出現於尿中同上註：MPS－粘多糖沉積症DS－磷酸皮膚素HS－硫酸乙醯肝素CD－硫酸軟骨素KS－硫酸角質素遺傳性粘多糖沉積症約佔出生嬰兒的1/30000。
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