卵巢過度刺激綜合征防治研究進展

作者：劉偉信， 曾琴， 徐紅

【摘要】卵巢過度刺激綜合征是輔助生殖技術主要併發症之一，嚴重危害患者身體健康，探討卵巢過度刺激綜合征的發病機制、高危因素、預測指標、預防和治療策略，對臨床中有效預防和治療多囊卵巢綜合征具有重要意義。

【關鍵詞】卵巢過度刺激綜合征；發病機制；高危因素；預測指標；預防；治療

【中圖分類號】R 711.6

【文獻標誌碼】A

【文章編號】1674-4020（2017）01-0020-05

doi：10.3969/j.issn.1674-4020.2017.01.06

卵巢過度刺激綜合征（ovarian hyperstimulation syndrome, OHSS）是輔助生殖技術中使用促排卵藥物後引起的一種醫源性疾病，主要表現為卵巢增大、胸腹水、血液濃縮等，嚴重時出現電解質紊亂、凝血功能障礙、腎功能損害，甚至危及患者生命，造成重大的經濟和精神負擔，已成為輔助生殖技術領域廣泛關注的併發症。因此有效預防和及時治療OHSS顯得尤為重要。

1 卵巢過度刺激綜合徵發病機制

OHSS主要病理變化為血管通透性增加，導致血管內富含蛋白的液體外滲，引起第三間隙液體瀦留，造成低血容量、血液濃縮、中心靜脈壓降低。OHSS發病機制至今尚未完全明確，研究認為可能與卵巢腎素-血管緊張素-醛固酮系統、血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）、炎性介質等密切相關。腎素、血管緊張素對卵巢內分泌功能起重要的調節作用，OHSS患者血漿中腎素和血管緊張素濃度增高，從而增加血管的通透性，且腎素的活性與OHSS的嚴重程度直接相關。VEGF作為卵泡液中的特殊因子，可引起血管內皮細胞增殖和毛細血管通透性增加。卵巢組織產生的一些細胞因子和炎性介質如：白細胞介素、腫瘤壞死因子、雌二醇（estradiol，E2）、催乳素、組胺、前列腺素等與OHSS的發生有關。在OHSS的發生和發展過程中人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin, hCG）發揮了重要作用。研究表明hCG能誘導VEGF的合成，使VEGF蛋白表達增加^［1］；可誘導細胞中腎素增加，激活腎素—血管緊張素—醛固酮系統；誘導分泌前列腺素、組胺、腫瘤壞死因子、白細胞介素等作用於血管內皮細胞，增加血管的通透性，從而表現出OHSS的臨床癥狀及卵巢病理性改變^［2］。

2 卵巢過度刺激綜合征的臨床表現

OHSS是輔助生殖技術過程中促性腺激素促排卵引起的併發症，其主要臨床表現為腹脹、嘔吐、腹瀉，卵巢增大，少尿或無尿、血液濃縮、血容量不足、電解質紊亂，胸腹腔積液，呼吸窘迫綜合征，血栓形成，甚至出現多器官功能衰竭和危及生命^［3］。根據OHSS嚴重程度分為輕、中、重三度，輕度：1級為腹脹和腹部不適；2級為1級加噁心、嘔吐、腹瀉，卵巢直徑增大5~12 cm；中度：3級為2級加腹水；重度：4級為3級加胸腔積液、呼吸困難等臨床證據；5級為4級加血液濃縮、血液黏滯度增加、凝血功能異常及腎血流灌注減少^［4］。

根據OHSS發生時間分為早髮型和晚髮型，儘管兩者在臨床特徵上有些差異，但均由hCG作用所致。早髮型OHSS主要因補充外源性hCG有關，由於促排卵過程中促性腺激素刺激卵巢呈高反應狀態，大量卵泡募集，顆粒細胞和膜細胞增殖，大劑量的hCG刺激絨毛膜促性腺激素（chorionic gonadotropin, CG）和黃體生成素（luteinizing hormone, LH）受體，使黃體生成增加，大量血管活性物質釋放，導致OHSS發生。早髮型OHSS一般發生在取卵日9 d以內，取卵當日的E2水平及獲卵數是其重要的預測指標。晚髮型OHSS發生在取卵第10 d以後，主要由胚胎著床後分泌大量內源性hCG引起，刺激LH和CG受體，釋放大量血管活性物質，導致OHSS發生［4］。近年來研究發現，一種特殊的晚髮型OHSS多發於自然妊娠後8~14周，可能與促卵泡激素受體突變有關，有明顯的遺傳傾向，稱為自髮型OHSS^［5］。

3卵巢過度刺激綜合徵發病的高危因素

掌握OHSS發生的高危因素對有效預防OHSS具有重要作用，OHSS發病的危險因素可分為原發和繼發兩種。原發危險因素是指患者促排卵前已知的與OHSS發病相關的因素，如：年齡＜35歲；多囊卵巢綜合征（ploycystic ovary syndrome，PCOS）患者或卵巢多囊樣改變；既往有OHSS或卵巢高反應病史^［6］。繼發危險因素是指在促排卵過程中發現與OHSS發病相關的因素，血清高雌激素、VEGF水平，卵泡數目及大小，獲卵數等^［7］。

4 卵巢過度刺激綜合征的預測指標

4.1 血清抗苗勒管激素

血清抗苗勒管激素（anti-Müllerian hormone, AMH）是預測卵巢儲備的重要指標。國外一項前瞻性研究發現，高AMH水平（臨界值為3.36 ng/mL）與OHSS發生呈顯著相關，預測OHSS的敏感性高達90.5 %，特異性達81.3 %^［8］。另有報道指出，發生OHSS的婦女AMH水平是同年齡、同體重女性的6倍^［9］。而國內研究發現，AMH≥4.6 ng/mL為預測卵巢高反應的最佳界值，其敏感性和特異性分別為63 %和71 %。目前關於AMH的界值尚無定論，主要受檢測儀器、檢測者水平及檢測參考範圍差異的影響。

4.2 竇卵泡計數

竇卵泡計數（antral follicle count，AFC）是評價卵巢儲備和反應性的良好指標，與女性年齡呈明顯相關性。研究顯示，AFC＜24與AFC≥24相比，OHSS發生風險由2.2 %增加至8.6 %；對18~39歲的女性患者研究發現，AFC＞14對預測卵巢過度反應的靈敏度可達82 %，特異度達89 %^［10］。另有研究認為AFC＞16時，其預測敏感性和特異性更高，可達89 %和92 %^［11］。報道認為，hCG日直徑≥11mm的卵泡數≥13時，可以100 %預測早髮型OHSS，甚至能預測87%的中度OHSS發生；而發育中的卵泡數＜13枚時，發生OHSS的風險幾乎為0^［12］。

4.3 抑制素B

抑制素B是預測卵巢反應的另一項指標。基礎抑制素B水平與使用促性腺激素（Gonadotropin，Gn）第5 d抑制素B水平是預測卵巢反應性的較好指標。研究認為，以Gn第5 d的抑制素B水平400 ng/L作為界值，其預測卵巢反應性的敏感度為82.8 %，特異度高達99.1 %^［13］。

4.4 卵泡發育數及獲卵數

促排卵周期卵泡數和獲卵數是預測OHSS的獨立因素，在促排卵周期中有≥20個卵泡發育將顯著增加OHSS發生風險^［14］。Steward等^［15］報道，體外受精周期當獲卵數＞15枚時，OHSS的發生風險隨著獲卵數增加而顯著增加，獲卵數為15枚、16~20枚、21~25枚、＞25枚時，中重度OHSS的發生率分別為0.93 %、1.67 %、3.03 %、6.34 %。

4.5 雌二醇

多數研究認為血清E2水平與OHSS發生相關，測得OHSS患者體內E2的平均值為＞3 500 pg/mL^［16］。但Papanikolaou等^［12］研究發現，hCG日以血清E2值＞3 000 pg/mL為界點，只能預測到約1/3的OHSS發生，因此不能單獨依靠血清E2水平來預測OHSS風險。

5卵巢過度刺激綜合征的預防

OHSS重在預防，早期識別OHSS危險因素和預測指標，併合理判斷卵巢對刺激的反應，在此基礎上採取干預措施可有效降低OHSS的發生風險。

5.1 控制性促排卵

在臨床中選擇合理的促排卵方案能有效預防OHSS的發生。① 對疑是卵巢高反應患者，尤其是PCOS患者，減少Gn的用量可降低OHSS的發生^［17］。② 研究認為促性腺激素釋放激素拮抗劑（gonadotrophin-releasing hormone antagonist，GnRH-ant）方案與促性腺激素釋放激素激動劑（gonadotrophin-releasing hormone agonist，GnRHa）方案相比能顯著減低OHSS發生風險^［18］。此外，一項源於29個隨機對照試驗數據的Cochrane系統評價證實，拮抗劑方案與激動劑方案相比，妊娠結局沒有明顯影響，但拮抗劑方案有效降低PCOS患者OHSS發生率^［19］。③ 適當降低hCG劑量可以預防OHSS的發生；避免用hCG作為黃體支持，研究認為用孕激素代替hCG作為黃體支持可獲得更高的活產率，降低OHSS的發生率^［20］。

5.2 藥物運用

① 阿司匹林：VEGF表達增加可引起血小板活化，活化的血小板進一步釋放組胺、血小板源性生長因子等促進OHSS的發生，而阿司匹林可抑制血小板活化從而減少OHSS的發生。研究均發現，在卵巢刺激開始時使用小劑量阿司匹林（100 mg），可以明顯減低重度OHSS發生率，且對妊娠結局無影響^［21］。② 二甲雙胍：二甲雙胍是一種胰島素增敏劑，在用於治療PCOS中有廣泛的研究，它可以通過影響雄激素水平來減少卵泡發育的數目而減少雌激素生成。最近一項Meta分析表明，二甲雙胍組與安慰劑組相比，兩組在妊娠率、活產率及自然流產率方面均無差異，但二甲雙胍組發生OHSS的風險顯著降低^［22］。③ 鈣劑：靜脈鈣劑可以通過抑制腎素分泌而減少血管緊張素II的合成，最終降低VEGF水平，預防OHSS的發生。研究表明，在取卵後的1~3 d，對OHSS高危患者靜脈滴注10 mL 10 %葡萄糖酸鈣+200 mL生理鹽水可以降低OHSS發生率，研究中未發現靜脈鈣劑不良作用^［23］。

5.3 胚胎冷凍

隨著冷凍技術的發展，凍融胚胎移植已獲得良好的妊娠結局，選擇性的全胚冷凍可以避免因妊娠而引起的遲髮型OHSS。大量研究表明，對存在OHSS風險的患者行全胚冷凍後凍胚移植能有效減少重度OHSS發生的風險，且臨床妊娠率、活產率高於新鮮胚胎移植周期^［24］。臨床上，OHSS高風險患者獲卵數及形成胚胎數相對較多，而多數患者往往在取卵後3~5 d出現不同程度的自覺癥狀，此期進行囊胚培養並對患者進行監測，結合實驗室檢查及超聲檢查結果進行綜合評估，再決定是否採取全胚冷凍，這一策略是目前研究的熱點。

5.4 卵母細胞體外成熟技術

對於高風險OHSS患者，特別是PCOS患者，進行卵母細胞體外成熟技術（in vitro maturation，IVM）可減少OHSS的發生，但IVM技術的安全性和是否會影響臨床妊娠率還有待進一步研究^［25］。

5.5 滑行療法

滑行療法（coasting）方案是近年臨床上廣泛用於預防OHSS的方法，它是指在促排卵過程出現過多卵泡發育和E2水平過高時暫停使用Gn，繼續使用GnRH-a，待血清E2水平下降到一定值（＜3 000 pg/mL後再重新使用Gn），coasting方案使較大的卵泡繼續生長，而中等卵泡和小卵泡發生閉鎖而降低E2水平。既往有研究認為coasting方案可以降低OHSS發生率，但該效果並未在隨機對照研究中得到證實，且coasting方案使用持續≥4 d將降低妊娠率^［26］。因此目前並沒有足夠的證據來推薦使用coasting方案預防OHSS。

6卵巢過度刺激綜合征的治療

6.1 輕度卵巢過度刺激綜合征的治療

　　輕度OHSS不需特殊治療。囑患者注意休息、控制液體入量、高蛋白飲食、多食用新鮮蔬菜水果，避免劇烈活動，告知患者記錄每日尿量和體重，大多數患者在1周之內恢復。但門診監測患者血壓、脈搏、體重、腹圍，必要時行肺部、心血管和腹部的輔助檢查。若患者癥狀加重，出現食慾減退、體重增加、腹脹、噁心、嘔吐等臨床表現時需及時就診治療^［27］。

6.2 中度卵巢過度刺激綜合征的治療

沒有腹水、卵巢明顯增大的中度OHSS仍可在門診進行治療，但需更密切的監測，除監測患者生命體征及體重、腹圍等變化外，還需超聲檢查腹腔積液情況及卵巢大小。控制液體入量，口服液體的攝入量不超過1 L/d。如癥狀持續加重，體重上升速度超過1 kg/d或尿量減少，少於500 mL/d，需入院治療，詳細體格檢查，實驗室檢查（凝血功能、血常規、肝腎功能及電解質），超聲檢查卵巢大小及胸腹腔積液情況。腹痛嚴重者可使用對乙醯氨基酚或阿片類藥物鎮痛治療；經腹或經陰道行腹腔穿刺術可以作為中度OHSS治療的首選方法^［27］。

6.3 重度卵巢過度刺激綜合征的治療

重度或危重OHSS患者應嚴密監測，每天記錄體重、腹圍及24 h出入量；實驗室檢查電解質、血常規、肝腎功能及凝血功能，超聲檢查卵巢大小及胸腹腔積液程度，血hCG檢查及時診斷妊娠。飲食以高蛋白為主，適當限制鈉鹽和液體攝入量。避免婦科檢查及劇烈活動或突然的體位變化，防止增大的卵巢發生蒂扭轉或破裂的風險。出現突發劇烈腹痛和/或腹腔積液短時間內增多時需警惕子宮附件扭轉、卵巢扭轉破裂、急性腹腔出血的發生。重度OHSS患者主要治療方法如下：① 擴容治療：重度OHSS首要的治療措施是糾正低血容量和電解質、酸鹼平衡紊亂。總原則是初始使用生理鹽水快速靜脈滴注，之後適量液體維持，適當使用膠體，慎用利尿劑。給予患者生理鹽水1 000 mL靜脈滴注，維持＞1 h，輸注後若尿量大於50 mL，可繼續給予5 %葡萄糖生理鹽水慢速維持，記尿量並測紅細胞比容，若檢測結果較治療前無明顯改善，需給予膠體擴容，25 %白蛋白100~200 mL靜脈滴注，也可用低分子右旋糖酐250~500 mL靜滴。白蛋白與羥乙基澱粉作為一種膠體溶劑，可改變血液滲透壓、結合或滅活卵巢分泌的損害血管物質而達到預防OHSS的作用。目前對於OHSS高危患者，取卵後給予白蛋白或羥乙基澱粉已廣泛運用於臨床^［29］。根據檢測結果糾正電解質及酸鹼平衡紊亂。目前利尿劑的使用仍有爭議，建議慎用利尿劑。② 穿刺治療：腹腔積液嚴重者如出現呼吸困難、腹脹、腹痛或少尿時，可經腹或經陰道後穹窿穿刺行腹腔積液引流減壓，以緩解腹脹及呼吸困難等癥狀，研究認為經腹部穿刺術較經陰道後穹窿穿刺術操作更方便、感染風險更小。③ 血栓預防：重度OHSS，血栓栓塞是危及生命的嚴重併發症，可用依諾肝素40 mg/d或達替肝素5 000 U/d治療，若血栓形成可進行溶栓治療或血栓切除術^［29］。④ 其它對症治療：給予糖皮質激素（如強的松）減少各種炎症因子的釋放，降低毛細血管通透性，阻止液體滲漏；保守治療無效時，可考慮終止妊娠；全身情況不良者應預防感染和其它併發症。

綜上所述，OHSS作為輔助生殖技術中的常見併發症，雖然發病機制還未完全明確，但隨著研究的深入和臨床經驗的積累，及時發現OHSS高危因素，根據OHSS發生的預測指標，選擇個體化的超促排卵方案，對有效預防OHSS的發生具有重要作用。在出現OHSS併發症後，根據臨床表現、實驗室檢測指標、超聲診斷結果明確OHSS的分級，採取針對性的治療措施以提高OHSS治療效果。有關OHSS的發病機制和OHSS新的預防治療策略還待進一步研究和探索，減少OHSS的發生，從而提高輔助生殖技術的安全性。